嗜酸性细胞趋化性抑制剂制造技术

＊＊＊ 抑制嗜酸性细胞趋化性的组合物，该组合物包括上式化合物或其盐，所述化合物可用于治疗涉及嗜酸性细胞趋化性的疾病，如过敏性鼻炎和／或特异反应性皮炎等。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于治疗涉及嗜酸性细胞的浸润或嗜酸性细胞增多疾病(如过敏性鼻炎、特异反应性皮炎等)的嗜酸性细胞趋化性抑制剂成分以及药用组合物，各个组合物含有稠合的哒嗪衍生物或它们的盐。在过敏性疾病中，各种化学传递质如白三烯B4、C4和D4;前列腺素E2、F2α和I2;血栓素A2;血小板激活因子(PAF);组胺;肝素;血清素;烯丙基硫酸酯酶;中性白细胞趋化因子(NCF);嗜酸性细胞趋化因子(ECF-A)等在反应的局部位置由肥大细胞释放，结果引起过敏性反应。所述过敏性反应可以通过抑制上述化学传递质的释放或拮抗它们的作用而进行控制。所述化学传递质还触发嗜酸性细胞、淋巴细胞、单细胞和巨噬细胞的趋化性，并引起浸润细胞的过敏性反应。尤其是，嗜酸性细胞在循环血液和鼻的排出物中达到高含量，并且G.J.Gleich和合作者报道(J.Allergy Clin，Immunol.80，412-415，1987)，嗜酸性细胞的浸润主要地与特异反应性皮炎、过敏性鼻炎和其他过敏性疾病有关。此外，发现在寄生物所致疾病和嗜酸性细胞增多中嗜酸性细胞数量升高，并且认为所有的抗过敏药物均能抑制嗜酸性细胞浸润是不正确的。其中欧洲专利申请EP-A-381132、EP-A-440119和EP-A-444549叙述了各个由咪唑并哒嗪骨架和通过杂原子与该骨架相连的支链组成的化合物，欧洲专利申请EP-A-548923叙述了各个由咪唑并哒嗪和三唑并哒嗪骨架以及通过碳原子与该骨架相连的支链组成的化合物。根据抗PAF活性，这些化合物已知具有抗炎和抗过敏作用，因此作为止喘药可能是有效的，但是没有提到抑制嗜酸性细胞浸润作用。目前确定需要新的嗜酸性细胞趋化性抑制剂、治疗过敏性鼻炎的药物和治疗特异反应性皮炎的药物，每个药物对嗜酸性细胞浸润均需具有抑制作用，也就是说，对嗜酸性细胞的趋化性均需具有抑制效果，并且没有任何可能引起有害的反应。为了解决上述问题，本专利技术的专利技术人认真地研究了具有嗜酸性细胞趋化性抑制作用的化合物，并且发现了包括具有下述特定和部分化学结构的稠合的哒嗪类衍生物，它们具有未曾预料到的高的嗜酸性细胞趋化性抑制作用，因此治疗包括嗜酸性细胞浸润或嗜酸性细胞增多(如过敏性鼻炎和特异反应性皮炎)的疾病是有价值的。本专利技术是在以上发现的基础上发展的， 其中各符号的定义是后面。因此，本专利技术的目的在于提供(1)包括下式化合物或其盐的抑制嗜酸性细胞趋化性的组合物， 其中R1代表氢原子、任意取代的低级烷基或卤原子;A或B中之一代表氮原子，并与代表次甲基的另一个相连，或者A或B两者代表次甲基;R2和R3独立地代表氢原子或任意取代的低级烷基，或者R2和R3与相邻-C＝C-一起形成五～七元环;X代表亚甲基、氧原子或S(O)p，这里p代表整数零～2;Y代表(ⅰ)下式基团， 其中R4和R5独立地代表氢原子或任意取代的低级烷基，或(ⅱ)由任意取代的三～七元碳环或杂环衍生物的二价基团;R6代表伯氨～叔氨基;m和n独立地代表整数零～4。(2)上述(1)中所述的成分，其中R1代表氢原子，(3)上述(1)中所述的成分，其中R2和R3独立地代表氢原子或C1-4烷基，(4)上述(1)中所述的成分，其中X代表氧原子或硫原子，(5)上述(1)中所述的成分，其中A和B各自代表次甲基，(6)上述(1)中所述的成分，其中A代表次甲基，B代表氮原子，(7)上述(1)中所述的成分，其中Y代表下式基团， 这里R4a和R5a独立地代表氢原子或C1-4烷基，(8)上述(1)中所述的成分，其中Y代表C3-7环亚烷基，(9)上述(1)中所述的成分，其中R6代表(ⅰ)由1或2个选自任意取代的低级烷基、任意取代的环烷基或任意取代的芳基取代基取代的氨基，(ⅱ)任意取代的环氨基，(10)上述(1)中所述的成分，其中R6代表(1)下式基团， 这里R7和R8独立地代表(ⅰ)氢原子，(ⅱ)可以由C1-4烷基取代的吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基取代的C1-6烷基，(ⅲ)C3-6环烷基，或(2)下式基团， 这里R9代表氢原子、C1-6烷基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，(11)上述(1)中所述的成分，其中R6代表氨基，(12)上述(1)中所述的成分，其中R1代表(ⅰ)氢原子，(ⅱ)由1或2个选自以下取代基取代的C1-6烷基羟基、氨基、羧基、硝基、一或二-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-羰氧基、苯基和卤素，(ⅲ)卤原子，A代表次甲基，B代表氮原子，R2和R3独立地代表氢原子或由1或2个选自以下取代基取代的C1-6烷基羟基、氨基、羧基、硝基、一或二-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-羰氧基、苯基和卤素;X代表氧原子或S(O)p，这里p为整数零～2，Y代表(1)下式基团， 其中R4a和R5a独立地代表氢原子或C1-4烷基，或(2)选自以下一组二价的三～七元碳环， 其中各碳环可以由选自以下的1～5个取代基取代(ⅰ)C1-6烷基，(ⅱ)一或二-C1-4烷氨基，(ⅲ)羟基，(ⅳ)羧基，(ⅴ)硝基，(ⅵ)C1-6烷氧基，(ⅶ)可以由1-4个C1-4烷基取代的吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，以及(ⅷ)卤原子;R6代表(1)下式基团， 其中R7和R8独立地代表(ⅰ)氢原子，(ⅱ)由1个吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基取代的C1-6烷基，而吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基可以由1个C1-4烷基取代，或(ⅲ)C3-6环烷基，或者(2)下式基团， 其中R9代表氢原子、C1-6烷基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基;m代表整数零或4;n代表整数零或4;(13)上述(1)中所述的成分，其中R1代表氢原子，R2代表氢原子，R3代表C1-6烷基，A代表亚甲基，B代表氮原子，X代表氧原子，Y代表下式基团， 其中R4b和R5b独立地代表C1-4烷基，R6代表氨基，m代表1，n代表整数1～4，(14)上述(1)中所述的成分，其中它可用于治疗包括嗜酸性细胞增多的疾病，(15)上述(14)中所述的成分，其中所述治疗的疾病是过敏性鼻炎，(16)上述(14)中所述的成分，其中所述治疗的疾病是特异反应性皮炎等。应该懂得，如果式化合物或其盐在其结构中含有不对称碳原子，那么可以有旋光形式以及外消旋混合物，所述各个异构体和异构体混合物也均包括在本专利技术的范围内。本专利技术说明书所应用的术语“低级烷基”通常指例如直链或支链的C1-6烷基。该C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。其中优先选用C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基和异丙基等。术语“环烷基”通常指例如C3-6环烷基。该C3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“芳基”通常指例如C6-14芳基。该C6-14芳基包括苯基、萘基等，并且优先选用苯基。所述“低级烷基”和“环烷基”的取代基包括羟基、氨基、羧基、硝基、一或二-低级烷氨基(如一或二-C1-6烷氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、低级烷氧基(如C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、己氧基等)、低级烷基羰氧基(如C1-6烷基羰氧基，例如乙酰氧基、乙基羰氧基等)、苯基和卤素(如氟、氯、溴、碘等)。上述取代基可以在低级烷基或环烷基的任一可能位置上取代，并且二个或二个以本文档来自技高网...

【技术保护点】
抑制嗜酸性细胞趋化性的组合物，该组合物包括下式化合物或其盐，＊＊＊其中Ｒ↑［１］代表氢原子、任意取代的低级烷基或卤原子；Ａ或Ｂ中之一代表氮原子，并与代表次甲基的另一个相连，或者Ａ或Ｂ两者代表次甲基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立 地代表氢原子或任意取代的低级烷基，或者Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］与相邻－Ｃ＝Ｃ－一起形成五～七元环；Ｘ代表亚甲基、氧原子或Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］，这里ｐ代表整数零～２；Ｙ代表（ｉ）下式基团，＊＊＊其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地代表氢 原子或任意取代的低级烷基，或（ｉｉ）由任意取代的五～七元碳环或杂环衍生的二价基团；Ｒ↑［６］代表伯氨～叔氨基；ｍ和ｎ独立地代表整数零～４。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：三宅昭夫，田康子，松本辰美，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]