＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术是有关制备结构式（１）化合物及其盐酸化物的方法，在不加入其他溶剂的条件下，将２－甲基咪唑盐预热后，再与Ｎ－甲基四氢咔唑酮、聚甲醛混合反应，一步合成（Ⅰ）式化合物的一种盐化物，反应温度为８０－１８０℃。反应生成物用甲醇溶解，以硅胶Ｈ柱层析，收集含（Ⅰ）式盐化物组分。洗脱液经水洗后蒸干，加水溶解固体物，再经二氯甲烷洗涤、浓缩、结晶，可得到纯净的（Ⅰ）式盐化合物；加水溶解的固体物，调ｐＨ至８．５－９．５，可以获得纯净的（Ⅰ）式化合物。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术与一种杂环医药化合物的制备技术有关。CN85105643专利公布的1.2.3.9-四氢-9-甲基-3--4H-咔唑-4-酮化合物(Ⅰ)的一种制备方法， 是用一种如N-甲基四氢唑酮(Ⅱ)与甲醛在醇溶剂中反应获得化合物(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)再与适合卤化剂或酰化剂反应获得通式(Ⅴ)的化合物。 尔后通式(Ⅴ)的化合物再与2-甲基咪唑(Ⅲ)反应生成式(Ⅰ)的化合物，并与浓盐酸反应制取它的盐酸化物(Ⅵ) 由此可以看出CN85105643提供的方法，需经过几步反应制得式(Ⅵ)或(Ⅰ)式的化合物。本专利技术的目的在提供一种制备1.2.3.9-四氢-9-甲基-3--4H-咔唑-4-酮及其盐酸化物的新途径。本专利技术是根据Mannich反应原理由N-甲基四氢咔唑酮(Ⅱ)和2-甲基咪唑(Ⅲ)的盐反应制成(Ⅵ)式化合物。本专利技术制备(Ⅵ)式化合物的工艺是首先在不加入其他溶剂的情况下，将2-甲基咪唑盐预先加热后，再与N-甲基四氢咔唑酮及多聚甲醛混合反应，得到如(Ⅵ)式表示的1、2、3、4-四氢-9-甲基-3--4H-咔唑-4-酮盐化物，其反应式如下 上述反应的温度为80-180℃，最优选的温度为130-137℃。本专利技术在纯化处理反应生成物，以获得可用作医药的(Ⅵ)式化合物或(Ⅰ)化合物的处理工艺方面，取得了新的进展。本专利技术用甲醇溶解反应生成物，以硅胶H柱作柱层析，并以二氯甲烷和甲醇的混合溶液作为洗脱液进行洗脱，二氯甲烷和甲醇的最优混合比为10∶1。收集含(Ⅵ)式所示盐化物的洗脱液组分后，再经过进一步纯化处理获得纯净的(Ⅵ)式或(Ⅰ)式化合物。把上述柱层析过程中收集的洗脱液，经水洗后蒸干。固体物再加水溶解，并用二氯甲烷洗涤溶液。然后再浓缩水溶液，结晶得到纯净的(Ⅵ)式盐化物。进一步用碱处理，即可获得纯净的(Ⅰ)式化合物。亦可以通过以下处理步骤制取纯净的(Ⅰ)式化合物。把上述柱层析中收集的洗脱液蒸干后，用水溶解、过滤。滤液用碱调节pH至8.5-9.5。所用的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾或氨水。此时有大量沉淀析出，过滤分离沉淀物，并用水洗涤沉淀物，最后用甲醇重结晶得到纯净的(Ⅰ)式化合物。Mannich反应一般在水、醇和醋酸等溶剂中进行反应，且所用的胺一般为脂肪仲胺。而本专利技术的一个重要特点是在反应中不加其它溶剂，用芳香仲胺一步合成了(Ⅵ)式化合物。这样本专利技术既拓宽了Mannich反应的应用范围，而且简化了(Ⅵ)式化合物的合成工艺，提供了一种制备(Ⅵ)式化合物的简便方法。下面再用两个实际例子对本专利技术作进一步说明。实例一1.2.3.9-四氢-9-甲基-3--4H-咔唑-4-酮盐酸化物的制备。将100克2-甲基咪唑盐酸盐置入反应器中。加热至熔融状态，再加入30克N-甲基四氢咔唑酮及45克多聚甲醛升温至135℃，保持此温度至反应完全，反应生成了(Ⅵ)式化合物。把反应产物冷却到室温，加甲醇250毫升，热迥流1小时后，放置。将此溶液经硅胶H柱层析，并用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的混合溶液为洗脱液进行洗脱，收集单一的标题化合物组分，经水洗后蒸除溶剂，用蒸馏水溶解固体物过滤，滤液经二氯甲烷洗涤后，浓缩并重结晶得到纯净的标题化合物29.5克。熔点178-179℃。实例2，1.2.3.9-四氢-9-甲基-3--4H-咔唑-4-酮的制备。将100克2-甲基咪唑盐酸盐置入反应器中加热至熔融状态，再加入30克N-甲基四氢咔唑酮及45克多聚甲醛，升温至135℃，保持此温度至反应完全，反应生成了(Ⅵ)式化合物。把反应生成物冷却到室温，加水1000毫升，再加热使其溶解，过滤分离，弃去残渣。滤液冷却后用氨水调节pH至9。此时有大量沉淀析出，室温放置6小时后，抽滤分离，水洗固体物至pH为6-7之后，干燥。所得固体物再用硅胶H柱纯化，以二氯甲烷∶甲醇＝20∶1的混合液为洗脱液，收集单一的标题化合物组分。蒸除溶剂，用甲醇重结晶，得到纯净的标题化合物23克。熔点为231-232℃。权利要求1.一种制备化合物(Ⅰ)及其盐的方法，是以N-甲基四氢叶唑酮(Ⅱ)和2-甲基咪唑(Ⅲ)为原料来制取，其特征在于1-1、不加入其他溶剂，将2-甲基咪唑盐预先加热后与N-甲基四氢咔唑酮、聚甲醛混合反应，反应温度为80-180℃；1-2、用甲醇溶解反应生成物，以硅胶H柱层析，收集含(Ⅵ)式所示盐化物的洗脱液组分后，再经过纯化获得纯净的(Ⅰ)式或(Ⅵ)式化合物。2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于操作步骤1-2中收集的洗脱液，经过以下处理步骤，可以获得纯净的(Ⅵ)式盐化物2-1、洗脱液经水洗后蒸干;2-2、固体物加水溶解，并用二氯甲烷洗涤溶液;2-3、浓缩溶液，结晶得到纯净的(Ⅵ)式盐化物。3.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于操作步骤1-2中收集的洗脱液，经碱化处理，可以获得纯净的(Ⅰ)式化合物，其处理步骤3-1、洗脱液蒸干后，用水溶解、过滤;3-2、滤液用碱调节pH为8.5-9.5;3-3、分离沉淀物，并用水洗涤沉淀物;3-4、以甲醇重结晶，得到纯净的(Ⅰ)式化合物。4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于操作步骤1-1中的反应温度为130-137℃。全文摘要本专利技术是有关制备结构式(1)化合物及其盐酸化物的方法，在不加入其他溶剂的条件下，将2-甲基咪唑盐预热后，再与N-甲基四氢咔唑酮、聚甲醛混合反应，一步合成(I)式化合物的一种盐化物，反应温度为80—180℃。反应生成物用甲醇溶解，以硅胶H柱层析，收集含(I)式盐化物组分。洗脱液经水洗后蒸干，加水溶解固体物，再经二氯甲烷洗涤、浓缩、结晶，可得到纯净的(I)式盐化合物；加水溶解的固体物，调pH至8.5—9.5，可以获得纯净的(I)式化合物。文档编号C07D403/04GK1113913SQ94110609公开日1995年12月27日 申请日期1994年5月27日 优先权日1994年4月21日专利技术者张岳斌, 王安民, 祁云亮, 宋艳奇 申请人:齐鲁制药厂本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备化合物（Ⅰ）及其盐的方法，＊＊＊ （Ⅰ）是以Ｎ－甲基四氢叶唑酮（Ⅱ）和２－甲基咪唑（Ⅲ）为原料来制取，＊＊＊ （Ⅱ）＊＊＊ （Ⅲ）其特征在于：１－１、不加入其他溶剂，将２－甲基咪唑盐预先加热后与Ｎ－甲基四氢咔 唑酮、聚甲醛混合反应，反应温度为８０－１８０℃；１－２、用甲醇溶解反应生成物，以硅胶Ｈ柱层析，收集含（Ⅵ）式所示盐化物的洗脱液组分后，再经过纯化获得纯净的（Ⅰ）式或（Ⅵ）式化合物。＊＊＊ （Ⅵ）。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：张岳斌，王安民，祁云亮，宋艳奇，
申请(专利权)人：齐鲁制药厂，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]
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