生物负荷指示剂和生物负荷的测定方法技术

本发明专利技术提供能客观且特异性评价以应激和疲劳为代表的各种精神状态或躯体状态的手段，对所述状态的评价仅能通过依赖自觉症状的方法。具体而言，提供包含选自下述因子中的至少２种因子的应激或疲劳的指示剂，所述因子包括：ＩＬ－１β、ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、嗜酸细胞活化趋化因子（Ｅｏｔａｘｉｎ）、碱性成纤维细胞生长因子（ＦＧＦ　ｂａｓｉｃ）、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＦＮ－γ、ＩＦＮ－α、ＩＰ－１０、ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１β、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦ－α、ＶＥＧＦ、ＣＳＦ－２、ＴＧＦ－β、神经营养蛋白５（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ　５）、ＭＣＰ－３、β－２－微球蛋白（β－２－ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）、血管紧张素Ⅱ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　Ⅱ）、ＣＳＦ－３、ＣＸＣ趋化因子配体１（ＣＸＣ　ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ　ｌｉｇａｎｄ　１）、ＣＸＣ趋化因子配体５和ＨＧＦ；提供用于检测应激或疲劳的检测药，其包含选自可分别特异性识别上述因子的分子中的至少２种分子；提供使用上述检测药的应激或疲劳的测定方法；提供用于评价精神状态或精神障碍的强度的指示剂，其是对选自上述因子中的至少２种因子进行加权配比而形成的指示剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及。具体而 言，本专利技术涉及通过分子生物学的方法客观评价应激、疲劳等生物 负荷的

技术介绍
精神的和/或躯体的应激影响包括神经、内分泌和免疫系统的宿主防御机制(参照非专利文献1和2)。各种细胞因子(例如IL-1(3、 IL-6和TNF-a等)由于应激而上调(参照非专利文献1和3)。这说明细胞 因子可能参与干扰宿主防御(参照非专利文献4)。然而，仍未充分了 解应激诱导可降低宿主防御的细胞因子的分子机制。白介素-18 (IL-18)是作为干扰素-y (IFN-力诱导因子被发现的细胞 因子(参照非专利文献5和专利文献1)。 IL-18具有多种生物活性，例 如Fas配体的诱导、T细胞的细胞溶解活性的提高(参照非专利文献6) 以及IL-4和IL-13的产生(参照非专利文献7)。 IL-18活化Toll-样受 体2 (参照非专利文献"和骨髓分化蛋白(Myd)-88 (参照非专利文献 10)。所述活化是IL-6的诱导所必需的(参照非专利文献11)。因此， IL-18参与Thl和Th2这2种细胞因子的产生(参照非专利文献12)。IL-18作为24 kD前体蛋白#1产生后，通过IL-ip转化酶(ICE， 也称为胱天蛋白酶-l)加工为18 kD成熟活性型(参照非专利文献 13)。胱天蛋白酶-1作为失活前体蛋白胱天蛋白酶原-1 (procaspase-l) 被诱导后，通过胱天蛋白酶-11被活化(参照非专利文献14)。报道了 胱天蛋白酶-llmRNA的表达需要NF-kB的反式激活作用(参照非专 利文献15)，所述激活作用是由P38MAP激酶介导的(参照非专利文献16)。还报道了在神经胶质瘤细胞系C6中通过作为P38MAP激酶 抑制剂的SB203580抑制通过LPS (脂多糖)对胱天蛋白酶-llmRNA 的诱导及诱导后的胱天蛋白酶-1的活化(参照非专利文献17)。最近的研究中，报道了 IL-18mRNA在肾上腺中应答促肾上腺皮 质激素(ACTH)和冷应激(cold stress)而表达(参照非专利文献18)。还 报道了在肾上腺和免疫细胞中IL-18mRNA的表达使用了不同的启动 子(参照非专利文献19)。但是，上述2个研究都没有报道成熟型IL-18的诱导。另一方面，报道了在精神医学的患者中，血浆中的IL-18 升高(参照非专利文献20)。在现代社会中，人们在各种各样的应激状态下工作和生活。一 般来说，对应激的感知存在个体差异，并且对于应激的有无或强弱 也没有明确的指标。本专利技术人通过目前的研究发现应激会导致IL-18 等的细胞因子升高，揭示了以IL-18作为应激级联(stress cascade)的 顶端的信号转导通路，使对应激的客观评价成为可能(参照专利文献 2、非专利文献21~23)。 专利文献1:日本特开平8-193098号7>才艮 专利文献2:国际公开第2006/003927号小册子 非专利文献1: Dugue, B.等.Scand. J. Clin. Invest. 53， 555 ~ 561 (1993) 非专利文献2: Kiecolt-Glaser, J. K.等,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 3043 ~ 3047(1996)非专利文献3 非专利文献4 非专利文献5Endocrinology 133， 2523 ~ 2530 (1993) Schubert, C.等.Psychosom. Med, 61, 876 ~ 882 (1999) Zhou, D.等.Nature 378, 88 ~ 91 (1995) 非专利文献6: Nakanishi， K.等.Annu. Rev. Immunol. 19 423 ~ 474 (2謝)非专利文献7 非专利文献8 非专利文献9Hoshino, T.等.J. Immunol. 162， 5070 ~ 5077 (1999) Dinarello， C. A.等.J. Leukoc. Biol. 63， 658 ~ 664 (1998) Blease， K.等.Inflamm. Res. 50， 552 ~ 560 (2001)非专利文献IO非专利文献11非专利文献12 非专利文献13 非专利文献14 非专利文献15 (2002)非专利文献16: (1998)非专利文献17非专利文献18非专利文献19非专利文献20非专利文献21非专利文献22(2006)非专利文献23:Adachi, O.等.Immunity 9, 143 ~ 150 (1998)Takeuchi， O.等.J. Immunol. 165, 5392 ~ 5396 (2000)Hoshino， T.等.J. Immunol. 166, 7014 ~ 7018 (2001)Gu, Y.等.Science 275， 206 ~ 209 (1997)Wang, S.等.Cell 92, 501 ~ 509 (1998)Schauvliege， R.等.J. Biol. Chem. 277， 41624-41630Vanden Berghe， W.等.J. Biol. Chem. 273， 3285 ~ 3290Hur, J.等.FEBS Lett 507， 157 ~ 162 (2001) Conti， B.等.J. Biol. Chem. 272, 2035 ~ 2037 (1997) Sugama, S.等.J. Immunol. 165, 6287 ~ 6292 (2000) Kokai, M.等.J. Imm腦ther. 25， 68 ~ 71 (2002) Sekiyama, A.等.Immunity 22(6), 669 ~ 677 (2005) Sekiyama, A.等.J Neuroimmunol. 171(1-2), 38~44Sekiyama, A.等.J Med Invest. 52, 236 ~ 239 (2005)
技术实现思路
专利技术所要解决的课题生物体具有响应负荷和刺激，保持一定的生物学功能的机制， 这种机制被称为体内稳态或宿主防御机制。已知精神的、躯体的、 物理的、化学的应激和/或疲劳会成为体内稳态或宿主防御机制的负 荷，而由于体内稳态或宿主防御机制的破坏会产生各种疾病。应激、疲劳和抑郁等的体内稳态或宿主防御机制的负荷状态会 引起精神障碍、躯体障碍甚至自杀，是威胁健康的重大课题。但 是，由于这些症状基本上是自觉症状，只能通过自我评定进行评而且，通过已知的生物化学或心理学的4企测非常难以;险测出异 常，因此，不可能进行客观评价、掌握程度或制定对策。目前，尽管提出了各种生物化学或生理学的指标，然而激素或胺类不稳定而 且难以定量，虽然它们的水平的变化与应激相关，却不适合作为指 标。本专利技术的目的在于提供能客观且特异性评估各种对生物体的负 荷的手段，所述负荷以仅能依赖自觉症状的评价方法的疲劳为代 表。而且，由于生物体会发觉伴随有不适感的对体内稳态或宿主防 御机制的负荷，所以本专利技术的目的必然包含提供能客观且特异性评 价生物体的不适感、舒适感的手段。解决课题的手段鉴于上述的问题，本专利技术人等进行了深入研究，结果发现通过彻底的调查构成以本文档来自技高网...

【技术保护点】
应激的指示剂，其包含选自下述因子中的至少２种因子，所述因子包括：ＩＬ－１β、ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、嗜酸细胞活化趋化因子、碱性成纤维细胞生长因子、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＦＮ－γ、ＩＦＮ－α、ＩＰ－１０、ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１β、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦ－α、ＶＥＧＦ、ＣＳＦ－２、ＴＧＦ－β、神经营养蛋白５、ＭＣＰ－３、β－２－微球蛋白、血管紧张素Ⅱ、ＣＳＦ－３、ＣＸＣ趋化因子配体１、ＣＸＣ趋化因子配体５和ＨＧＦ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：关山敦生，
申请(专利权)人：关山敦生，
类型：发明
国别省市：JP[日本]