苯并二氮杂**酮制造技术

新的式Ⅰ所示的苯并二氮杂＿＿酮和含有该化合物的组合物，它们可减轻病毒感染，包括ＨＩＶ感染。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式I所示的苯并二氮杂 酮及其药学上适用的盐、酯和酰胺。 其中X和Y为H、NO2、NR1R2、卤素、CF3、OH、氰基或低级烷基或烷氧基;R1和R2为H、低级烷基、芳基或芳烷基;Z为下式之一所示的环 其中一个或多个碳原子可被H、F、Cl或低级烷基取代。本专利技术的目的在于提供上述化合物本身及其作为治疗上有效的药剂的应用，特别是它们可用于治疗或预防病毒感染，尤其是逆转录病毒感染，如HIV1和/或HIV2感染，或保护细胞免受上述感染;此外，本专利技术还提供一种制备这些化合物和制备含有一种该类化合物的药物的方法，根据需要，药物中还可含有第二种抗病毒剂，尤其是逆转录酶抑制剂，如ddC，AZT或ddI，TIBO衍生物，三环二氮杂 酮，HIV蛋白酶抑制剂，α-，β-和/或γ-干扰素，白细胞介素-2和/或GM-CSF;和这些化合物可用于制备治疗或预防病毒感染，特别是逆转录病毒感染，如HIV1和/或HIV2感染，或保护细胞免受这类感染的药物。本文所用的术语“低级”一词是指至多有7个碳原子的直链或支链烃基，如甲基、乙基、丙基和异丙基。“芳基”的实例(芳基本身或其结合形式，如“芳烷基”)有苯基、甲苯基和二甲苯基。“酰基”是由脂肪酸或芳香酸，例如，乙酸、磺基乙酸或苯甲酸衍生而来。式Ⅰ化合物的所有互变异构和立体异构形式均包括在本专利技术的范围内。药学上适用的盐可以是与有机酸，例如乳酸、乙酸、苹果酸或对甲苯磺酸所成的盐;或与无机酸，例如盐酸或硫酸所成的盐。优选的式Ⅰ化合物是其中X为H，Y为Cl，特别是Cl在7-位上，Z为Zc，Zd或特别是Za，Zb或Ze的化合物。本专利技术的化合物可用本质上已知的方法制备，例如下列文献中所述的方法US3405122，3398159，3407211和3400128;J.Org.Chem.41，1976，2720;35，1970，2455和46，1981，839;Acta Chem.Scan.B31，1977，701;J.Heterocyclic Chem.12，1975，49和25，1988，1293;Synthesis 1988，767;Syn.Commun.15，1985，1271和J.A.C.S.100，1978，4842。因此，本专利技术的化合物可通过酸催化反应使式Ⅴ化合物环化而制得， 其中X′和Y′为H、NO2、卤素、CF3或低级烷基;Z定义如上。该环化反应可在溶剂，如甲苯和THF中，或在正丁醇中，在直到回流温度下，将化合物Ⅴ与酸，如新戊酸一起加热而完成。胺Ⅴ可通过相应的溴化物Ⅳ制备， 反应起始物为式Ⅲ的酮 其中X′和Y′定义如上，Z′选自下列基团 其中R3，R4和R5为H或N-保护基。合适的N-保护基包括酰基、三烷基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、乙氧基甲基、(二烷基氨基)甲基、叔丁氧羰基和苯氧羰基。进行Ⅲ→Ⅳ→Ⅴ反应的优选方法包括使酮Ⅲ溴乙酰化为溴化物Ⅳ，接着氨解为胺Ⅴ。酮Ⅲ可通过式Ⅵ的金属杂环与式Ⅶ的芳香化合物反应而制得，其中Z″与上述Z′相同，但在Z′的碳原子上一个或多个氢可被非反应性的保护基团所取代;R6为金属或金属卤化物基团，如MgBr、MgCl、Li、Na或Sn， 其中R7为甲酰基或羧酸的官能衍生物，如氰基、酯、酰胺或酰氯，X″和Y″与上述X′和Y′定义相同，但不能为NO2，R8和R9为H、O、酰基、三烷基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基或叔丁氧羰基。在上式Ⅵ中，优选的非反应性保护基团包括卤素、S-低级烷基、S-芳基、三烷基甲硅烷基和烷基二芳基甲硅烷基。当R7是甲酰基时，生成式Ⅷ的醇， 其中X″，Y″，Z″，R8和R9定义如上。当式Ⅶ中R7不是甲酰基时，得到式Ⅸ的酮， 其中X″，Y″，Z″，R8和R9定义如上。通过氧化，例如催化氧化或与活性二氧化锰反应，可使Ⅷ转变为Ⅸ。然后，用常规方法，例如实施例中所述的方法将化合物Ⅸ转变为所需的式Ⅲ化合物。同样，使式Ⅵ化合物与式Ⅹ化合物反应，生成所需的酮Ⅸ(其中R8为H，R9为乙酰基)， 其中X″和Y″定义如上。酮Ⅲ(其中Z为基团Zb或Ze)也可通过式Ⅺ化合物与叠氮化物、重氮甲烷或其衍生物的偶极环化加成反应制得， 其中R8，R9，X′和Y′定义如上。化合物Ⅺ可通过向式Ⅶ或Ⅹ化合物中加入金属-乙炔基试剂制得。其中Z′为基团Za的酮Ⅲ也可通过下式Ⅻ所示异构的2-酰基-杂环化合物用酸诱导的重排进行合成 其中X′和Y′定义如上。适用的酸包括三氟甲磺酸和多磷酸。可通过本
已知的普通反应将作为取代基X和Y的OH、O-烷基、NH2和氰基引入到苯环上。同样，硝基转换为氰基或胺，和胺转换为NR1R2(其中R1和R2定义如上)，以及烷氧基转换为OH都是本
众所周知的。式Ⅲ，Ⅳ′(即Ⅳ和Ⅴ)和Ⅷ′(即Ⅷ和Ⅸ)的化合物是新的，其本身就是本专利技术的目的。 化合物Ⅰ及其盐具有有效的抗病毒作用，特别是具有抗逆转录病毒的作用，尤其可抗人类免疫缺陷病毒(HIV)，与艾滋病(AIDS)和相关疾病如ARC(艾滋病相关复合症)的发展相关联的病毒。这些化合物还通过抑制上述重要病毒的TAT(转激活转录)活性来抑制HIV复制。式Ⅰ化合物的抗-HIV-TAT活性已被检测，其测定方法包括下列步骤(a)将分泌碱性磷酸酶(SeAp)基因的表达和病毒转激活子TAT基因均置于对HIV转激活子TAT作用敏感的HIV启动子LTR控制下;(b)用含有上述(a)的基因结构并使细胞产生转激活因子TAT和SeAP的质粒转染培养的哺乳动物细胞;(c)加入待测药物，在此为式Ⅰ的化合物;通过测定SeAP酶活性确定所产生的SeAP量，SeAP产生的抑制作用与抗-TAT抑制活性相关。在这一测定中，SeAP的抑制作用与抗-TAT活性成正比。药物抑制SeAP的能力越强，其抗-TAT活性就越大。具体地说，关于下面所报道的结果，抗-HIV-TAT测定按下法进行。在转染后24小时，将1，10，25和50μM的式Ⅰ试验化合物加到含有用两个质粒转染的COS细胞的培养基中，一个含有在HIV-LTR控制之下的指示基因，另一个含有也在HIV-LTR控制之下的HIV-TAT基因。加入试验化合物后48小时，用比色法(对硝基苯磷酸盐作为底物)测定培养基的碱性磷酸酶活性。根据在HIV-LTR控制下SeAP基因表达的抑制百分率与在对TAT不响应的RSV-LTR控制下SeAP基因的抑制百分率的比值测定抗-TAT活性。下表中的结果表明式Ⅰ化合物是HIV-TAT-调节基因表达的特异性抑制剂，其没有非特异性的细胞毒素作用。式Ⅰ化合物作为TAT抑制剂的特异性用平行测定法得到证实，在该法中使SeAP基因表达处于对TAT不响应的罗氏肉瘤病毒(RSV)-LTR控制之下。因此这一测定可排除式Ⅰ化合物为一般细胞毒素药物或抑制SeAP活性的可能性。试验化合物的抗-HIV-TAT活性是通过测定SeAP基因表达处于HIV-LTR启动子控制之下的细胞培养物上清介质中碱性磷酸酶的量而确定的。试验化合物的特异性抑制活性按下式计算100其中A和B分别为在有和没有试验化合物的情况下HIV-LTR/SeAP所产生的碱性磷酸酶活性，C和D分别为在有和没有试验化合物的情况下RSV-LTR/SeAP所产生的碱性磷酸酶活性。试验的浓度范围为1-50μM。所得结果是至少本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备工Ｉ所示的苯并二氮杂＊酮及其药学上适用的盐、酯和酰胺的方法，＊＊＊Ｉ其中Ｘ和Ｙ为Ｈ、ＮＯ↓［２］、ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、卤素、ＣＦ↓［３］、ＯＨ、氰基或低级烷基或烷氧基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］为Ｈ、低级烷基、芳基或芳烷 基；Ｚ为下式之一所示的环：＊＊＊其中一个或多个碳原子可被Ｈ、Ｆ、Ｃｌ或低级烷基取代，该方法包括通过酸催化作用环化式Ｖ所示的化合物，＊＊＊Ｖ其中Ｘ′和Ｙ′为Ｈ、ＮＯ↓［２］、卤素、ＣＦ↓［３］或低级烷基，Ｚ定义如上。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：明一初舒，多纳马瑞胡林，斯逖芬易一凯塔姆，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]