吡咯基苯并二氮杂草酮制造技术

本发明专利技术涉及化合物Ⅰ及其药用盐，其中Ｒ为甲基，氟或溴，其用做治疗有效剂应用于治疗逆转录病毒感染，特别是ＨＩＶ感染，其是通过已知方法制备的，即通过２－溴－２－（１氢－吡咯－２基羰基）乙酰苯胺以及相应的４′位取代物与氨水反应，然后用新戊酸环化所得的２－氨基乙酰苯胺。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式Ⅰ所表示的化合物有其药用盐，其中R代表甲基、氟或溴。 本专利技术旨在以上化合物及其作为治疗有效药物在治疗逆转录病毒感染、特别是HIV病毒感染方面的应用，以及制备化合物和含该化合物的药物的方法和将这些化合物用于制备治疗逆转录病毒感染尤其是HIV感染的药物。该化合物可按其本身和例1至例3详述的已知方法制备，该方法包括将式Ⅱ表示的4′取代-2-溴-2′(1-氢-吡咯-2-基羰基)乙酰苯胺与氨水反应并 环化生成的2-氨基乙酰苯胺，例如用新戊酸。附图说明图1和图2中的化合物(4)和(11)可作用式Ⅱ表示的化合物的例子。按照以上方法，溶于THF(四氢呋喃)和CH2Cl2的化合物Ⅱ与氨水反应，所得产物，如图1中的化合物(5)，在甲苯或正丁醇之类的溶剂中，在回流温度下与新戊酸反应。从已知起始物制备化合物Ⅱ的方法见图1和图2并在例1至例3中得到充分描述。化合物Ⅰ及其盐具有抗病毒活性，特别对逆转录病毒有效，如HIV病毒，这种病毒与AIDS以及与AIDS有关的疾病如ARC((AIDS相关缩合症)的发病有关。这些化合物还可通过抑制重要的HIV病毒功能即TAT(转活性转录)活性来抑制HIV复制。化合物Ⅰ的抗病毒活动性可如下所示蚀斑减少试验可按照B.A.Larder，B.Chesebro和D.D Richman在Aatimicro，Agents and Chemother，34.(1990)，436-441中所述进行。HIV-1中的LAV-1病株在CD4+DEM细胞中生成。CD4+HeLa细胞的细胞单层被病毒感染，于37℃经1小时的吸收后，培养基内加入用于测试抗病毒活性的化合物，5%的小牛血清和0.1%的DMSO(二甲基亚矾)。将培养基在37℃下培养3天后，用10%的甲醛固定，0.25%的结晶紫染色以显出蚀斑。对于每一药物稀释液，制备两份样品，基于没加药物的对照值，计算蚀斑的减少值。被测化合物为式Ⅰ表示的化合物。为了进行比较，也可用其中取代基R可为氯(详见美国专利No.5，041，438)的式Ⅰ化合物和RT抑制剂，AZT进行式验。试验结果见表1。 用于治疗逆转录病毒感染的化合物Ⅰ抗病毒的有效剂量范围是每日0.1-10mg/kg体重。此剂量可一次给药或分次给药，给药间隔可为2，4，6，8，12或24小时。适合的剂量是血药浓度达到0.05-10μM，以0.6-5μM为最适，按1-3mg/kg体重每日一次或两次给药可达到理想的血药浓度。式Ⅰ化合物可按以下不同的剂型给药。化合物，组合物和它们的药用盐是适合的。药用盐可为有机盐如乳酸盐、乙酸盐，马来酸盐或对-甲基磺酸盐等，也可为无机盐如盐酸盐，硫酸盐等。该化合物也可与其他抗逆转录病毒的药物联合用药，特别是与反转录酶抑制剂，如ddC(2′，3′-双脱氧胞苷)，AZT(3′-叠氮基-3′-脱氧腺苷)，ddI(2′，3′-双脱氧肌苷)，ddA(2′，3′-双脱氧胸苷)或起抗其他HIV蛋白质如蛋白酶、整合酶和REV蛋白等)作用的抑制剂。用于AIDS和ARC患者的ddC和AZT的制剂已经发表，ddC抑制病毒繁殖的剂量一般在0.05-1.0μM之间。0.005-0.25mg/kg体重的抑制病毒剂量适用于大多数患者。试用的口服剂量范围比较宽，如0.01至0.25mg/kg体重，一次或多次给药，给药间隔可为2，4，6，8，12小时。目前认为ddC以0.01mg/kg体重每8小时给药一次效果最好。联合用药时，抗RT化合物可与化合物Ⅰ同时给药或错开给药，也可将两药制成组合物，联合用药的剂量应小于两药单独用于治疗的剂量。本专利技术也涉及在药用载体中含有治疗有效量式Ⅰ化合物的组合物。本专利技术的化合物可单独存在于溶液中，但该化合物的有效成份优选以药物组合物形式给药，这些组合物包括至少一种活性成份和一种或多种药用载体和/或其它药剂，如RT抑制剂。这些载体包括人们所熟知的适用于口服、直肠，鼻腔，局部，口腔，舌下，阴道或非肠道(包括皮下、肌肉、静脉和皮下)给药的载体。本专利技术适用于口服给药的化合物应包含液体溶液，如溶于稀释剂中的有效剂量化合物，稀释剂如水，盐水和橘汁。这些组合物可以单位剂量的形式给药，优选含有6-600mg化合物Ⅰ，而以60-180mg为最适宜。口剂剂型如胶囊、粉剂或片剂的单位剂量可含有以固体或微粒，溶液或水样溶液的混悬液或水包油或油包水的乳化液等形式出现的预测量的有效成份，如软胶囊。片剂的单位剂量剂型包含一种或多种乳糖、微晶纤维素，胶态二氧化硅、crocarmellose sodium，硬脂酸镁，硬脂酸和其他赋形剂，着色剂以及药理作用相容的载体。适用于口服的剂量单位剂型也包括在调味剂中含有有效成份的锭剂，这种调味剂往往是庶糖和阿拉伯胶、或黄著胶，以及在惰性性基质中含有效成份的锭剂，这种惰性基质可为明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶。直肠给药的单位剂量剂型可为含适当基质的栓剂，基质可为可可油或水杨酸盐。将有效成份溶于液体载体的漱口剂也被人为是一种用药方式适用于阴道用药的型剂如阴道栓，棉塞、奶液、胶体，膏剂、泡沫剂或喷雾剂可含有效成份和本领域已知的适宜载体。适用于非肠道用药的剂型包括水性或非水性的等渗无菌注射液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抗菌剂和使配方与受药者的血清等渗的溶质;适用于非肠道的剂型还包括含悬浊剂和增稠剂的水性或非水性的无菌悬浊液。该配方可采用单剂量或多剂量的密封包装，如安培、管形瓶或以冻干形式保存，使用前仅需加入无菌用水等无菌载体便可立即用于注射。临时用注射用溶液和悬浊液可用上述粉剂、粒剂和片剂制成。抗病毒有效剂量的本专利技术化合物或组合物可用于缓解因逆转录病毒所致的细胞致病损害作用。由于化合物Ⅰ可抑制TAT，因此它们可抑制潜伏期的病毒复制。以上所述的剂量便可达到此目的。优选以1-3mg/kg体重剂量一天一次或两次给药可达到0.01-5.0μM的抑制病毒的用药浓度。本化合物适用于AIDS，ARC患者和无症状的HIV携带者。实例1本例所涉及的产品可按图1制备。1a)将42.7ml的2.0M的乙基溴化镁加入130mlTHF(四氢呋喃)制成溶液，冷却至-5℃，并逐滴加入5.93g吡咯溶于20mlTHF制成的溶液，温度保持在-5℃。在0℃下搅拌1小时，在温度不超过15℃下，将7.89g的2-甲基-6-甲基-四氢-3，1-苯并恶嗪-4-酮(1)的75mlTHF溶液加到混合物中，反应液加热至60℃，搅拌1小时，50℃再搅拌1小时，然后冷却至室温。用饱和氯化铵和氯化钠溶液洗涤反应后的混合物，有机层干燥，用活性碳处理、蒸发溶剂。所得固体在己烷中混匀呈浆，过滤洗涤得8.092g产物(2)，(74.1%)，1b)将该产物体中加入15ml30%的氢氧化钠，20%水和40ml甲醇，反应液加热至回流温度2小时。再加入15ml30%氢氧化钠和40ml甲醇，继续加热2小时，冷却至室温后加入50ml水，混合物搅拌15分钟。过滤出固体，并用水和己烷洗涤得5g(75.1%)的(2-氨基-5-甲苯基)-(1氢-吡咯-2-基)甲酮。产物(3)。1c)往5g产物(3)的含9.1%碳酸氢钠的100mlCH2Cl2溶液中逐滴加入3.16ml溴乙酰溴，在室温下搅拌5小时后，加入3ml溴乙酰溴，继续搅拌2小时后加入水，分离有机层本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其药用盐，其中Ｒ为甲基，＊＊＊Ⅰ氟或溴。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MC舒，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]