抗嗜酸细胞活化趋化因子抗体在治疗炎症性肠病中的应用制造技术

本发明专利技术提供了非天然抗体构架区中CAT-212-213VH和/或VL结构域的一或多个互补决定区(CDR)或者完整VH、VL、CAT-212或CAT-213抗体在治疗对象中炎症性疾病如炎症性肠病中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 专利
本专利技术提供了非天然抗体构架区中CAT-212-213VH和/或VL结构域的一或多个 互补决定区（CDR)或者完整的VH、VL、CAT-212或CAT-213抗体在治疗对象炎症性疾病如炎 症性肠病中的应用。 专利技术背景 人嗜酸细胞活化趋化因子是趋化因子CC(Cys-Cys)亚家族的快速扩展组的一个 成员。这组分子特征在于存在4个保守半胱氨酸，前两个是相邻的，并呈现序列相同性在 20-75 %之间。这个家族的成员包括嗜酸细胞活化趋化因子-2、嗜酸细胞活化趋化因子-3、 单核细胞趋化蛋白（MCP)-l、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5、巨噬细胞炎症蛋白（MIP)-1、 MBP-13、TARC、LARC、1309 和 R ANTES。 嗜酸细胞活化趋化因子可以通过多种正常细胞类型产生，包括上皮细胞、成纤维 细胞、内皮细胞、T-淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞。嗜酸细胞活化趋化因子表达可以从不 同细胞类型中通过许多促炎介质诱导，如肿瘤坏死因子-α、干扰素和白细胞介素-1。 嗜酸细胞活化趋化因子-1是一种趋化蛋白，其结合特异性受体CCR3,其主要在嗜 酸性粒细胞上表达并将嗜酸性粒细胞募集至组织。在结合嗜酸性粒细胞上CCR3时，嗜酸细 胞活化趋化因子导致细胞内钙动员、起始细胞内肌动蛋白聚合化、上调整联蛋白表达及诱 导氧自由基产生。 嗜酸性粒细胞是促炎白细胞，其组成小百分比的循环血细胞。在健康状态，大多数 这些细胞位于胃肠道中，在胃和肠道的固有层内。 嗜酸性粒细胞分泌毒性炎症介质，其贮存于预先形成的小泡中，也是在细胞激活 后重新合成。由嗜酸性粒细胞分泌的主要蛋白质是嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、主要碱性蛋 白、嗜酸性粒细胞蛋白X、嗜酸性粒细胞衍生的神经内毒素以及嗜酸性粒细胞过氧化物酶。 这些导致对组织的伤害，在靶细胞膜上插入空，及通过产生毒性氧自由基增加平滑肌反应 性。 嗜酸性粒细胞在胃肠道炎症性疾病如炎症性肠病（IBD)中起作用。 术语炎症性肠病（"1BD")描述了未知因素导致的一组慢性炎症性病变，其中肠道 (肠）发炎，通常导致反复发生的腹痛和腹泻。IBD -般分为溃疡性结肠炎（UC)和克罗恩 病。这些肠道疾病中的炎症过程包括许多炎症性细胞，如淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞、中 性粒细胞和嗜酸性粒细胞。嗜酸性粒细胞在IBD中所起的两个最重要的作用似乎是作为促 炎和促胃肠动力剂，因此产生如腹泻、炎症、组织破坏、纤维化和狭窄以及最近提示的甚至 修复的形成。 在UC中，炎症性反应受限于结肠的黏膜层和黏膜下层，具有清晰的界限；在克罗 恩病中，全部的胃肠道均可涉及，炎症可以通过肠壁从黏膜层扩展至浆膜。炎症区域可以散 在相对正常的黏膜层。在克罗恩病中，主要症状是腹泻、腹痛和体重降低，而在UC中，腹泻 是主要症状，通常伴随直肠出血。这两种疾病在工业化国家很常见，在北美和北欧发病率最 高。这两种疾病发生的高峰年龄是15-30岁，第二个稍弱高峰年龄是55-80岁。克罗恩病 在女性比男性中示出更高的发病率。 IBD的满意治疗不符合医疗要求，因为现有的治疗剂未成功治愈疾病和防止手术 治疗。接近全部溃疡性结肠炎患者的40 %经历手术，这典型包括由于大量出血、慢性衰弱性 病症、结肠穿孔或者癌症危险而除去部分大肠或者进行完全的结肠造口术。这种手术不能 治愈克罗恩病，因为全部患者的75%在其生命中经历至少一次手术，接近90%的这些患者 需要另外手术。因此，可以成功治疗炎症性肠病的治疗剂将具有改善患者生活质量的益处， 同时潜在地节省与侵入性手术方法相关的医疗保健系统的千百万美元的花费。 专利技术概述 在一个实施方案中，本专利技术提供了治疗对象中炎症性肠病的方法，包括给予所述 对象施用包含结合人嗜酸细胞活化趋化因子的特异性结合成员的组合物。 在一个实施方案中，所述结合成员包含抗体VH结构域，其包含VH⑶RU VH⑶R2 和VHCDR3，其中所述VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3分别由SEQIDN0:5、SEQIDN0:6和 SEQ ID N0:7的氨基酸序列组成。 在另一个实施方案中，抗体VH结构域包含SEQ ID NO: 2序列。 在另一个实施方案中，结合成员包含抗体VL结构域，其包含VL⑶RU VL⑶R2和 VL CDR3〇 在另一个实施方案中，VL⑶Rl由氨基酸序列SEQ ID NO:8组成。 在另一个实施方案中，VL⑶R2由氨基酸序列SEQ ID NO:9组成。 在另一个实施方案中，VL⑶R3由氨基酸序列SEQ ID NO: 10组成。 在另一个实施方案中，抗体VL结构域包含SEQ ID NO:4。 在一个实施方案中，炎症性肠病是溃疡性结肠炎。 在另一个实施方案中，炎症性肠病是克罗恩病。 在另一个实施方案中，炎症性肠病是胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结 肠炎、改道性结肠炎（Diversion colitis)、贝切特病（Behget'S disease)或者未定型结 肠炎。 附图简述 图1示出用抗嗜酸细胞活化趋化因子-1抗体与对照抗体治疗相比，DSS-诱导的 结肠炎小鼠的疾病活性指数。 图2示出用抗嗜酸细胞活化趋化因子-1抗体与对照抗体治疗相比，DSS-诱导的 结肠炎小鼠体重与其注射前体重相比的改变百分比（％ )。 图3示出用抗嗜酸细胞活化趋化因子-1抗体⑶与对照IgG (A)治疗相比，DSS诱 导的结肠炎小鼠的体重随着时间的改变。 图4示出用抗嗜酸细胞活化趋化因子-1抗体⑶与对照抗体㈧相比治疗的 DSS-诱导的结肠炎小鼠的代表性实例。出血和腹泻症状减轻。 图5示出用抗嗜酸细胞活化趋化因子-1抗体与对照抗体相比治疗的DSS-诱导的 结肠炎小鼠中结肠的重量/长度比率（A)。图（B)和（C)示出接受抗嗜酸细胞活化趋化因 子-I(C)或对照抗体（B)的DSS-处理的小鼠中结肠长度的实例。 专利技术详述 在一个实施方案中，本专利技术提供了治疗或预防对象中炎症性肠病的方法，包括给 予所述对象施用包含结合人嗜酸细胞活化趋化因子的特异性结合成员的组合物。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了抑制或阻抑对象中炎症性肠病的方法，包括 给予所述对象施用包含结合人嗜酸细胞活化趋化因子的特异性结合成员的组合物。 在另一实施方案中，本专利技术提供了降低对象中炎症性肠病发生率的方法，包括给 予所述对象施用包含结合人嗜酸细胞活化趋化因子的特异性结合成员的组合物。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了抑制或中和对象中嗜酸细胞活化趋化因子的 方法，包括给予所述对象施用包含结合人嗜酸细胞活化趋化因子的特异性结合成员的组合 物。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了与嗜酸细胞活化趋化因子激活物竞争结合嗜 酸细胞活化趋化因子的方法，包括给予所述对象施用包含结合人嗜酸细胞活化趋化因子的 特异性结合成员的组合物。在另一实施方案中，本专利技术提供了与嗜酸细胞活化趋化因子受 体竞争嗜酸细胞活化趋化因子结合位点的方法，包括给予所述对象施用包含结合人嗜酸细 胞活化趋化因子的特异性结合成员的组合物。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了阻断结合嗜酸细胞活化趋化因子的方法，包 括给予所述对象施用包含结合人嗜酸细胞活化趋化因子的特异性结合成员的组合物。在一 个实施方案中，所述结合成员本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗对象中炎症性肠病的方法，包括给所述对象施用包含结合人嗜酸细胞活化趋化因子的特异性结合成员的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·特珀，
申请(专利权)人：免疫制药有限公司，D·特珀，
类型：发明
国别省市：以色列;IL