4-乙酰氧基-3-羟基乙基氮杂环丁-2-酮衍生物的制备方法技术

制备具有通式（Ⅱ）的４－乙酰氧基－３－羟Ｚ基氮杂环丁－２－酮衍生物的方法，式中Ｒ－［１］是羟基的保护基，该方法包括将具有通式（Ｉ）的β－内酰胺化合物在碱存在下，有机溶剂中和乙酐反应，然后除去Ｎ的保护基．式中Ｒ－［１］同上，Ｒ－［２］，Ｒ－［３］和Ｒ－［４］是Ｃ－［１］至Ｃ－［４］的低级烷基，苯基或芳烷基，Ｒ是Ｎ的保护基．４－乙酰氧基－３－羟基乙基氮杂环丁－２－酮衍生物是制备Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍβ－内酰胺抗菌素（如噻吩阿霉素）和Ｐｅｎｅｍβ－内酰胺抗菌素有用的中间体．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及4-乙酰氧基-3-羟基乙基氮杂环丁-2-酮的制备方法，该酮在3位碳上带有羟基受到保护的羟基乙基，在4位碳上有4-乙基酰氧基。已经知道，4-乙酰氧基-3-羟基乙基氮杂环丁-2-酮衍生物是制备Carbapenem β-内酰胺抗菌素(如噻吩阿霉素)和Penem β-内酰胺抗菌素有用的中间体(参考文献如Laide等人写的“Tetrahe-dronletters”，第23卷，2293页，1982年版，和Yoshida等人写的“Chem.Pharm.Bull.”第29卷，2899页，1981年版)。乞今为止，合成4-乙酰氧基-3-羟基乙基氮杂环丁-2-酮衍生物的方法已经为人所知，例如，由6-氨基青霉烷酸合成(参考Yoshida等人写的“Chem.Parm.Bull.”第29卷，2899页，1981年版);由苏氨酸合成(参考Shiozaki等人写的“四面体”第39卷，2399页，1983年版);由天冬氨酸合成(参考Laider等人写的“Tetrahedronletters”，第23卷，2293页，1982年版)，等等。但是，这些方法不足的一点是为了在β-内酰胺环的4位碳上引进乙酰氧基而使用了工业上不受欢迎的重金属，如乙酸汞和四乙酸铅。本专利技术者发现了由烯醇甲硅烷醚和氯磺酰异氰酸酯反应制备一种新型β-内酰胺化合物的方法，该方法在第3位碳上有O-被保护的羟乙基，在4位碳上有甲硅烷醚基，该方法已经申请专利。本专利技术者还发现，采用上述β-内酰胺化合物能够很容易地制备4-乙酰氧基-3-羟基乙基氮杂环丁-2-酮，进而实现了本专利技术。本专利技术提供了具有通式(Ⅱ)的4-乙酰氧基-3-羟基乙基氮杂环丁-2-酮的制备方法 式中R1是羟基保护基，将具有通式(Ⅰ)的β-内酰胺化合物在碱的存在下，于有机溶剂中和乙酐反应，然后除去N的保护基。 其中R1是羟基保护基，R2，R3，R4是C1至C4的低级烷基，苯基或芳烷基，R是N的保护基。具有通式(Ⅰ)的β-内酰胺化合物的制备是通过在具有通式(Ⅰ′)的β-内酰胺化合物的N上引入取代基R， 式中R1，R2，R3，R4的定义同上。如本专利技术人的申请书(日本未审查专利公开号139797/1984)所揭示的，由下列反应步骤能够容易地得到具有通式(Ⅰ′)的，在4位碳上有甲硅醚基的β-内酰胺化合物 具有通式(Ⅰ)的，带N的保护基的β-内酰胺化合物可通过将通式(Ⅰ′)的β-内酰胺化合物与通式为R-X(其中R的定义同上，X是囟素)的试剂反应得到。通式为R-X试剂的例子有三烷基甲硅烷囟(tria-lkyl-sily halide)，例如t-丁基二甲基甲硅烷氯，异丙基二甲基甲硅烷氯，异丁基二甲基甲硅烷氯，三甲基甲硅烷氯及类似化合物，烷氧基乙二酰氯，芳烷氧基乙二酰氯或烯丙氧基乙二酰氯，如 及类似的化合物。t-丁基二甲基甲硅烷氯是特别可取的，t-丁基二甲基甲硅烷基可以做为保护基引入。将β-内酰胺化合物(Ⅰ′)在碱存在下(如三乙胺和咪唑)，在溶剂(如DMF或二氯甲烷)中与通式为R-X的试剂反应，消除氯化氢，然后蒸出溶剂，再萃取并蒸出萃取溶剂，能够得到通式(Ⅰ)的化合物。在通式(Ⅰ)β-内酰胺化合物的3位碳上，对于羟基的R1的O-保护基例子有，通式(Ⅲ)的三烷基甲硅烷基 式中R5，R6，R7是C1至C4的低级烷基，如叔丁基二甲基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，以及异丁基二甲基甲硅烷基，t-丁基，苄基，三氯乙氧基羰基，叔-丁氧基羰基，P-硝基苄氧基羰基，和类似的化合物。叔-丁基二甲基甲硅烷基或异丙基二甲基甲硅烷基是特别可取，它们在反应过程中稳定，并且可通过酸处理选择性去除保护。通式(Ⅰ)内酰胺化合物中的R2，R3，R4可以相同或不同，并可以从C1至C4的低级烷基中选择，如甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，苯基，苄基或芳烷基如P-硝基苄基，但R2，R3，R4最好全部是甲基。将按上述方法制备的通式(Ⅰ)β-内酰胺化物在有机溶剂中及碱的存在下与乙酐反应， (式中R1，R2，R3，R4和R的定义如上述。)使所说的β-内酰胺化合物转变为需要的通式(Ⅱ′)的4-乙酰氧基-3-羟基乙基氮杂环丁-2-酮衍生物， 式中R1和R的定义同上，这时，碱，溶剂和反应温度是影响产率的因素。反应溶剂可采用囟化的烃或芳香烃，最好是囟化的烃，如二氯甲烷。最好的碱是二甲基氨基吡啶，也可将其与其它碱如吡啶，二甲基吡啶和甲基吡啶组合使用。使用的碱量是通式(Ⅰ)β-内酰胺化合物克分子的1至5倍，最好1至3倍，乙酐做为引入乙酰氧基试剂，其使用量是通式(Ⅰ)β-内酰胺化合物克分子的1至20倍，最好是3至15倍。将二甲基氨基吡啶和乙酐加到通式(Ⅰ)β-内酰胺化合物中，在有机溶剂如二氯甲烷存在下进行反应，搅拌该混合物，温度为-50℃至室温，最好为-30℃至5℃，反应进行直至通式(Ⅰ)化合物消失。除二甲基氨基吡啶之外，如果还加入另一种碱如吡啶或甲基吡啶，则能够改善产率。反应完成之后，向反应混合物中加入萃取溶剂，如二氯甲烷或己烷，然后加入含水碳酸氢钠，分出有机层并洗涤之，再脱水，蒸出有机溶剂，得到在4位碳上有乙酰氧基的N-被保护的β-内酰胺化合物。所得到的通式(Ⅱ′)化合物可以进行反应，除去N-保护基。如果需要的话，可将该化合物通过硅胶柱色谱纯化。除去N-保护基时，要求选择性地仅将N-保护基除去，而不除去在3位碳上羟乙基的O-保护基。例如，如果N-保护基是烷基甲硅烷基如叔-丁基二甲基甲硅烷基，则最好采用氟化四丁铵。将囟化季铵如氯化四丁铵，溴化四丁铵，氯化四甲铵，氯化三甲基苄基铵与氟化钾结合使用，也能产生与氟化四丁铵同样的效果，如果用甲醇做溶剂，也可以仅用氟化钾。在消除反应中使用的溶剂最好是四氢呋喃，乙腈或二氯甲烷，这样反应在搅拌和室温下顺利进行。移除保护基时采用乙酸使得产率有所改善。反应完成后，向反应混合物中加入萃取溶剂，如乙酸乙酯，然后加入稀碱溶液。再萃取有机层，用水洗涤之，并且脱水，干燥，最后，将有机溶剂蒸除出，得到所需的化合物-4-乙酰氧基-3-羟基乙基氮杂环丁-2-酮衍生物。4-乙酰氧基-3-羟基乙基氮杂环丁-2-酮衍生物可以通过从正己烷或石油醚中结晶或通过硅胶柱色谱而纯化。下列无限定的实施例将特别解释本专利技术。能够做出任何变更和改进而不超过本专利技术的实质和范围，这是人所理解的。实施例1(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔-丁基-二甲基甲硅烷氧基乙基]-氮杂环丁-2-酮的制备。在10mlDMF中溶解1.0克(3R，5R)-3-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-4-三甲基甲硅烷氧基氮杂环丁-2-酮，向其中加入0.89克三乙胺和0.61克叔丁基二甲基甲硅烷基氯，将该混合物在室温下搅拌9小时。反应完成后，减压下蒸出DMF，再加入30ml己烷。相继用2.5%溶液，并用硫酸镁干燥，然后蒸出溶剂，得到1.24克粗产品液体。将1.0克上述液体加入到5ml二氯甲烷中，再加入0.85克二甲基氨基吡啶和1.1ml乙酐，得到的混合物在室温下反应6小时。然后将反应混合物相继用5% NaHCO3水溶液，PH值为3的盐酸水溶液和饱和盐溶液洗涤，并用硫酸镁干燥，蒸出溶剂后，得到0.8克粗产品液体。用硅胶柱色谱纯化液体(苯∶己烷＝2∶本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有通式（Ⅱ）的４－乙酰氧基－３－羟乙基氮杂环丁－２－酮衍生物的方法，＊＊＊（ＩＩ）其中Ｒ↑［１］是羟基保护基，该方法包括将具有通式（Ｉ）的β－内酰胺化合物在碱的存在下，于有机溶剂中和乙酐反应，然后除去Ｎ的保护基，＊＊＊（Ｉ ）式中Ｒ↑［１］的定义同上，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］是Ｃ↓［１］至Ｃ↓［４］的低级烷基，苯基或芳烷基，Ｒ是Ｎ的保护基。

【技术特征摘要】
JP 1985-1-14 4724/19851.制备具有通式(Ⅱ)的4-乙酰氧基-3-羟乙基氮杂环丁-2-酮衍生物的方法，其中R1是羟基保护基，该方法包括将具有通式(I)的β-内酰胺化合物在碱的存在下，于有机溶剂中和乙酐反应，然后除去N的保护基，式中R1的定义同上，R2，R3和R4是C1至C4的低级烷基，苯基或芳烷基，R是N的保护基。2.权项1的方法，其中R1是通式(Ⅲ)式中R5，R6和R7是C1至C4的低级烷基。3.权项1的方法，其中R1是叔丁基甲基甲硅烷基。4.权项1的方法，其中R1是异丙基二甲基甲硅烷基。5.权项1的方法，其中R是叔丁基甲基甲硅烷基。6.权项1的...

【专利技术属性】
技术研发人员：大桥武久，管和宪，佐田功，三山晃正，渡边清，
申请(专利权)人：钟渊化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]