下式表示的化合物或其药学上适用的盐， ＊＊＊ 其中Ａｒ↑［１］和Ａｒ↑［２］独立地选自芳基和Ｒ↑［４］－取代的芳基； Ａｒ↑［３］为芳基或Ｒ↑［５］－取代的芳基； Ｘ、Ｙ和Ｚ独立地选自－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ（低级烷基）－和－Ｃ（二低级烷基）－； Ｒ和Ｒ↑［２］独立地选自－ＯＲ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ↑［９］和－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］独立地选自氢、低级烷基和芳基； ｑ为零或１；ｒ为零或１；ｍ、ｎ和ｐ独立地为零、１、２、３或４；条件是ｑ和ｒ中至少１个为１，并且ｍ、ｎ、ｐ、ｑ和ｒ的总和为１、２、３、４、５或６；以及条件是当ｐ为零和ｒ为１时，ｍ、ｑ和ｎ的总和为１、２、３、４或５。 Ｒ↑［４］为独立地选自以下基团的１～５个取代基：低级烷基、－ＯＲ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ↑［９］、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［１－５］ＯＲ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］（ＣＯ）Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］（ＣＯ）ＯＲ↑［９］、－ＮＲ↑［６］（ＣＯ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－ＮＲ↑［６］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］、－ＣＯＯＲ↑［６］、－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＣＯＲ↑［６］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、Ｓ（Ｏ）↓［＊－２］Ｒ↑［９］、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［１－１０］－ＣＯＯＲ↑［６］、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［１－１０］ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－（低级亚烷基）ＣＯＯＲ↑［６］、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＲ↑［６］、－ＣＦ↓［３］、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］和卤素； Ｒ↑［５］为独立地选自以基团的１－５个取代基：－ＯＲ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ↑［９］、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［１－５］ＯＲ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］（ＣＯ）Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］（ＣＯ）ＯＲ↑［９］、－ＮＲ↑［６］（ＣＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］、－ＣＯＯＲ↑［６］、－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＣＯＲ↑［６］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、Ｓ（Ｏ）↓［＊－２］Ｒ↑［９］、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［１－１０］－ＣＯＯＲ↑［６］、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［１－１０］ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－（低级亚烷基）ＣＯＯＲ↑［６］和－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＲ↑［６］； Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立地选…。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
技术介绍
本专利技术涉及在治疗和预防动脉粥样硬化中用作为降低血中胆固醇剂的羟基-取代的氮杂环丁烷酮类化合物，以及合并应用本专利技术羟基-取代的氮杂环丁烷酮与胆固醇生物合成抑制剂，以便治疗和预防动脉粥样硬化。本专利技术还涉及制备羟基-取代的氮杂环丁烷酮的方法。在西方世界，冠状动脉心脏病(CHD)是致死和心血管病的主要原因。冠状动脉心脏病的危险因素包括高血压、糖尿病、家族史、男性、吸烟和血清胆固醇。总的胆固醇含量超过225～250mg/dl与CHD明显增加的危险有关。胆固醇酯是动脉粥样硬化损害的主要成分，并且也是胆固醇在动脉壁细胞内的主要贮存形式。在饮食胆固醇的肠吸收中形成胆固醇酯也是一关键的步骤。因此，抑制胆固醇酯形成和降低血清胆固醇似乎可抑制动脉粥样硬化损害形成的发展、减少胆固醇酯在动脉壁内的积累并阻止肠吸收饮食胆固醇。据报道，有些氮杂环丁烷酮类化合物可用于降低胆固醇和/或抑制哺乳动物动脉壁内含有胆固醇损害的形成。U.S.4,983,597公开了作为抗胆固醇剂的N-磺酰基-2-氮杂环丁烷酮类化合物，Ram等公开了作为降血脂剂的乙基4-(2-氧代氮杂环丁烷-4-基)苯氧基-链烷酸酯类化合物(Indian J.Chem.Sect.B.29B，12(1990)，p.1134-7)。欧洲专利公布号264,231公开了作为血小板凝聚抑制剂的1-取代-4-苯基-3-(2-氧代亚烷基)-2-氮杂环丁烷酮类化合物。欧洲专利199,630和欧洲专利申请337,549公开了弹性酶抑制的取代氮杂环丁烷酮类化合物，据称它们可用于治疗与不同的疾病状况(如动脉粥样硬化)有关的引起组织破坏的炎症。WO93/02048(1993年2月4日公布)公开了作为降低血中胆固醇剂的取代的β-内酰胺类化合物。调节人和动物全身胆固醇体内平衡涉及调节饮食胆固醇和调节胆固醇生物合成、胆汁酸生物合成和含有胆固醇的血浆脂蛋白的分解代谢。肝脏是胆固醇生物合成和分解代谢的主要器官，因此，它是血浆胆固醇含量的主要决定因素。肝脏是极低密度脂蛋白(VLDL)合成和分泌的场所，然后VLDL在循环中代谢为低密度脂蛋白(LDL)。LDL是血浆中带有脂蛋白主要胆固醇，并且其浓度的增加与增加的动脉粥样硬化有关。无论通过什么手段，如果肠的胆固醇的吸收被减少了，那么就会有较少的胆固醇输送到肝脏。该作用的结果是减少了肝脏脂蛋白(VLDL)产生，以及增加肝脏清除血浆胆固醇(几乎全部为LDL)。因此，抑制肠胆固醇吸收的基本作用是减少血浆胆固醇含量。通过3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶(EC1.1.1.34)抑制剂抑制胆固醇生物合成，己表明是减少血浆胆固醇的有效方法(Witzum，Circulation，80，5(1989)，p.1101-1114)，因此可减少动脉粥样硬化。在高血脂患者中，与任一单独治疗剂相比，HMG CoA还原酶抑制剂与胆汁酸合并应用表明更加有效(Illingworth，Drugs，36(Suppl.3)(1988)，p63-71)。本专利技术的概述本专利技术新的降低血中胆固醇的化合物(式I)或其药学上适用的盐， 其中Ar1和Ar2独立地选自芳基和R4-取代的芳基；Ar3为芳基或R5-取代的芳基；X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-R和R2独立地选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R1和R3独立地选自氢、低级烷基和芳基q为零或1；r为零或1；m、n和p独立地为零、1、2、3或4；条件是q和r中至少1个为1，并且m、n、p、q和r的总和为1、2、3、4、5或6；以及条件是当p为零和r为1时，m、q和n的总和为1、2、3、4或5。R4为独立地选自以下基团的1～5个取代基低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和卤素；R5为独立地选自以下基团的1-5个取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR6R7、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基-取代的低级烷基；并且R9为低级烷基、芳基或芳基-取代的低级烷基。R4最好为1～3个独立选择的取代基，R5最好为1-3个独立选择的取代基。优选的式I化合物是其中A1为苯基或R4-取代的苯基，尤其是(4-R4)-取代的苯基。Ar2最好为苯基或R4-取代的苯基，尤其是(4-R4)-取代的苯基。Ar2最好是R5-取代的苯基，尤其是(4-R5)-取代的苯基。当Ar1为(4-R4)-取代的苯基时，R4最好为卤素。当Ar2和Ar3分别为R4-和R5-取代的苯基时，R4最好为卤素或-OR6，R5最好为-OR6，其中R6为低级烷基或卤素。尤其优选化合物是其中Ar1和Ar2各自为4-氟苯基，Ar3为4-羟基苯基或4-甲氧基苯基。X、Y和Z各自最好为-CH2-。R1和R3各自最好为氢。R和R2最好为-OR6，其中R6为氢或容易代谢为羟基的基团(如以上定义的-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7)。n、n、p、q和r的总和为2、3或4较好，为数字3更好。优选的化合物其中m、n和r各自为零，q为1，p为2。优选的化合物还有其中p、q和n各自为零，r为1，m为2或3。更好的化合物其中m、n和r各自为零，q为1，p为2，Z为-CH2-，R为-OR6，尤其R6为氢。更优选的化合物还有其中p、q和n各自为零，r为1，m为2，X为-CH2-，R2为-OR6，尤其R6为氢。另一组优选的化合物是其中Ar1为苯基或R4-取代的苯基，Ar2为苯基或R4-取代的苯基，Ar3为R5-取代的苯基。优选的化合物还有其中Ar1为苯基或R4-取代的苯基，Ar2为苯基或R4-取代的苯基，Ar3为R5-取代的苯基，并且m、n、p、q和r的总和为2、3或4，更尤其是3。更优选的化合物是其中Ar1为苯基或R4-取代的苯基，Ar2为苯基或R4-取代的苯基，Ar3为R5-取代的苯基，并且其中m、n和r各自为零，q为1，p为2，或者其中p、q和n各自为零，r为1，以及m为2或3。本专利技术还涉及降低需要所述治疗的哺乳动物中血清胆固醇的方法，该方法包括服用有效剂量的式I化合物。即应用本专利技术化合物作为降低血中胆固醇的药物。另一方面，本专利技术涉及包括由降低血清胆固醇有效剂量的式I化合物及药物上适用的载体组成的药用组本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：S·B·罗森布卢姆，S·杜加，D·A·本内特，J·W·克拉德，B·A·麦吉特里克，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：
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