17-羟基-17-五氟乙基-雌-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途技术

本发明专利技术涉及表现出孕酮拮抗作用的式(I)的17-羟基-17-五氟乙基-雌-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物及其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用以治疗和/或预防疾病或用以节育和紧急事后避孕的药品的用途，所述疾病特别是子宫纤维瘤(肌瘤，子宫平滑肌瘤)、子宫内膜异位症、月经过多、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】17-羟基-17-五氟乙基-雌-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途本专利技术涉及具有孕酮拮抗作用的式I的17-羟基-17-五氟乙基雌-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物及其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用以治疗和/或预防疾病或用以节育和紧急事后避孕的药品的用途，所述疾病特别是子宫纤维瘤(肌瘤，子宫平滑肌瘤)、子宫内膜异位症、月经过多(heavymenstrualbleeds)、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病。这些化合物是有价值的药学活性成分。它们尤其可用于制备用以治疗子宫纤维瘤或子宫内膜异位症、月经过多、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病或用以节育和紧急事后避孕的药物制剂。对于子宫纤维瘤和子宫内膜异位症的治疗，本专利技术化合物还可与助孕素(gestagen)联合序贯给药。在这样的治疗方案中，可将本专利技术化合物给药1-6个月，随后暂停治疗或使用助孕素进行2-6周的序贯治疗或随后使用口服避孕药(OC组合)治疗相同的时间。在体外反式激活测试中已证实了本专利技术化合物作为孕酮受体拮抗剂的效能。对孕酮受体具有拮抗作用的化合物(竞争性孕酮受体拮抗剂)在1982年首次为人们所知(RU486；EP57115)，并且此后已记载了许多这样的化合物。在WO98/34947和Fuhrmann等人，J.Med.Chem.43，5010-5016(2000)中公开了具有氟化17α-侧链的孕酮受体拮抗剂。在WO98/34947中记载的具有氟化17α-侧链的化合物一般对孕酮受体具有很强的拮抗活性。非常强效且因此在WO98/34947中优选的化合物是11β-(4-乙酰苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮、11β-(4-乙酰苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮和6′-乙酰基-9，11β-二氢-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-4′H-萘[3′，2′，1′：10，9，11]酯-4-烯-3-酮。这些化合物在体内在相当程度上被转化成多种代谢物，其中一些具有强的药理活性，而一些则具有较低的药理活性。代谢主要发生在11-苯基的4位取代基上。WO2008/058767中记载的化合物至少部分是WO98/34947中所记载的化合物的代谢物。本专利技术的目的是提供具有高效力的竞争性孕酮受体拮抗剂并因此提供妇科疾病的可能的替代治疗方案。发现本专利技术化合物特别适合于实现此目的。本专利技术涉及具有化学通式I的17-羟基-17-五氟乙基雌-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶型、α-、β-或γ-环糊精包合物以及用脂质体包封的所述化合物：其中R1被定义为在间位或对位与苯环连接的Rla基团，或被定义为仅在间位与苯环连接的Rjb基团，Rla选自(CH2)n-R2、C(R3)2OH、CN、C(CH2OH)2R3、C(CH2OCH2)R3、Rlb选自C2-C10-酰基、CHOH烷基，R2选自芳基、杂芳基、卤素、CN、N3、OH、NHCONHR4、OCONHR4、NHCOR4，R3选自氢、C1-C10-烷基，R4选自氢、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C7-C20-芳烷基、芳基、杂芳基、(CH2)qCO2R5、n为1或2，q为1至10，R5选自氢、C1-C10-烷基、CH2OH，X选自氧、NOR6或NNHSO2R6基团，Y选自氧、CHR6或NR6，R6选自氢、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基。上示亚结构中的箭头表示它们与式I的结构的连接点。取决于它们的结构，本专利技术的通式I化合物可以立体异构形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此本专利技术包括对映异构体或非对映异构体及它们的特定混合物，包括外消旋物。可通过已知的方式从这样的对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出立体异构均一(stereoisomericallyhomogeneous)成分。类固醇主链上的各所述取代基可在α位或在β位。此外，类固醇主链上的所述取代基(其含有双键，且其中所述双键的每个原子上具有至少一个不是氢的取代基)可以是E构型或Z构型二者。当本专利技术化合物可以互变异构形式存在时，本专利技术包括所有的互变异构形式。本专利技术上下文中优选的盐为本专利技术化合物的生理上相容的盐。然而还包括其本身不适于制药用途，但是例如可用于分离或纯化本专利技术化合物的盐。当本专利技术化合物含有碱性官能团时，其生理上相容的盐包括与无机酸或有机酸(特别是矿物酸、羧酸和磺酸)形成的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸的盐。当本专利技术化合物含有酸性官能团时，其生理上相容的盐包括可通过与相应的无机碱或有机碱反应而得到的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。优选的实例包括碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)和铵盐，所述铵盐衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺(优选的实例为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、双环己胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、D-甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1，6-己二胺、葡糖胺、N-甲基甘氨酸、2-氨基-1，3-丙二醇、三(羟甲基)氨基甲烷或1-氨基-2，3，4-丁三醇)。本专利技术上下文中的溶剂合物是指在固体或液体状态下表现出与溶剂分子形成加合物的那些本专利技术化合物的形式。所述溶剂可以化学计量比例或非化学计量比例存在。就化学计量的溶剂合物而言，它们还被称为半溶剂合物、一溶剂合物、倍半溶剂合物、二溶剂合物、三溶剂合物、四溶剂合物、五溶剂合物等。水合物是特殊形式的溶剂合物，其中与水发生配位。此外，本专利技术还包括本专利技术化合物的前药。术语“前药”包括在它们滞留于体内期间被(例如通过酶过程或水解过程)转化成本专利技术化合物的化合物。除非另外声明，在本专利技术上下文中的取代基各自定义如下：烷基表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。芳基表示单环至三环的芳族取代或未取代的碳环基团，例如苯基、萘基，其可被卤素(F、Cl、Br、I)、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、NH2、NH(C1-C10-烷基)、N(C1-C10-烷基)2，特别是N(CH3)2、NO2、N3、CN、C1-C10-烷基、C1-C10-全氟烷基、C1-C10-酰基、C1-C10-酰氧基基团单取代或多取代。杂芳基表示一般具有5至10个、优选地具有5至6个环原子以及至多5个、优选至多4个选自S、O和N的杂原子的芳族单环或双环基团，优选的实例为苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、喹啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、噁唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、吡嗪基、喹啉基(quinolyl)或四唑基。芳烷基表示可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.07.21 DE 102009034525.61.下式的化合物及其盐：2.权利要求1的化合物用于制备用以治疗和/或预防疾病的药品的用途。3.权利要求1的化合物用于制备用以治疗和/或预防子宫纤维瘤、子宫内膜异位症、月经过多、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病，或用以节育和紧急事后避孕的药品的用途。4.权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：U·克拉尔，W·施韦德，C·默勒，A·罗特盖里，W·博内，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：