本发明专利技术涉及Ｎ－苯甲基喹啉羧酸类化合物及其衍生物、互变异构体、可药用的盐、可药用的溶剂化物以及含有它们的可药用的组合物。本发明专利技术涉及通式Ⅰ的喹啉羧酸类化合物，以及其衍生物、互变异构体、可药用的盐、可药用的溶剂化物以及含有它们的可药用的组合物。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的组合物，这些化合物和其组合物在药物中的用途，以及制备为这些化合物Ⅰ所制备的中间体化合物Ⅱ，本发明专利技术制备方法简单，制备的通式Ⅰ的化合物或其组合物用于治疗和／或预防糖尿病综合症。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及l苯甲基喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法，具体涉及 l苯甲基喹啉羧酸类化合物及其衍生物、互变异构体、可药用的盐、可药用的溶剂化物以及含有它们的可药用的组合物及其制备方法，以及这些化合物在药 物中的用途。本专利技术还涉及制备上述化合物及其衍生物、类似物、互变异构体、 可药用的盐、可药用的溶剂化物以及含有它们的可药用的组合物的方法。
技术介绍
糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌 作用的缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病本身的治疗可以通过控制患者体内血糖的水平得到很好的治疗。然 而，在长期治疗糖尿病的过程中病人往往会发生一些所谓的长期并发症，即糖尿 病并发症。目前普遍认为糖尿病并发症的成因与多元醇代谢通路活性亢进使山梨醇的体内蓄积有关。当血糖浓度维持在正常的生理水平时，醛糖还原酶(Aldose Reductase, ALR2)并不被激活。在高血糖的生理状况，己糖激酶被饱和，这使多元醇通路被 激活，山梨醇生成增加的同时山梨醇脱氢酶的活性并没有随醛糖还原酶的活性 增加而成比例增加，山梨醇又因自身极性因素影响使之不易通过细胞膜，所以 在细胞内造成了蓄积。大量动物实验和临床研究已表明，醛糖还原酶抑制剂可以有效改善糖尿病 患者多元醇代谢通路异常，从而达到预防和治疗糖尿病并发症的目的。f苯甲基喹啉羧酸类化合物、组合物具有较好的醛糖还原酶抑制活性，现有技术中还未见l苯甲基喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种通式I的新化合物，其具有抑制醛糖还原酶的 作用和治疗糖尿病综合症(包括糖尿病心脑血管病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变等)的用途。本专利技术还提供了如通式n表示的制备通式 i化合物的中间体。本专利技术的另一目的在于提供通式i表示的i苯甲基喹啉羧酸类化合物，及 其衍生物、互变异构体、可药用的盐、可药用的溶剂化物以及含有它们的可药 用的组合物及其方法。本专利技术同时提供了如上物质的混合物于适当的载体、溶 剂、稀释剂以及制备这类化合物通常使用的其他介质组合的药物组合物。本专利技术提供的化合物通式如下射k为0-4的整数；各K独立为氢原子、取代或未取代的直链或支链的(d-C6)烷基、(C2-Ce)烯基、(C3-G)环烷基、(C3-C7)环烯基、(C「C6)烷氧基、环(C3-C》垸氧基、芳基、 芳基氧、芳垸基、芳垸氧基、杂环基、杂芳基、杂环基垸基、杂芳烷基、杂芳 基氧、杂芳烷氧基、杂环基烷基氧、酰基、酰基氧、酰胺基、 一烷基氨基、二 烷基氨基、芳基氨基、芳垸基氨基、垸氧基羰基、芳基氧羰基、芳烷氧基羰基、 杂环烷氧基羰基、杂芳基氧羰基、杂芳烷氧基羰基、羟基、羟基垸基、氨基垸 基、 一烷基氨基垸基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基氧烷基、芳烷氧基 垸基、烷氧基羰基氨基、芳基氧羰基氨基、芳烷基氧羰基氨基、卤素、全卤化 烷基、硝基、氰基、亚甲二氧基；X为氧原子、或硫原子或CH2基团；n为0-3的整数；m为0-5的整数；各R2独立为氢原子、取代或未取代的直链或支链的(d-C6)烷基、(C2-G)烯基、(C:「C》环烷基、(C:rC7)环烯基、(C「C6)烷氧基、环(CfC》烷氧基、芳基、芳基氧、芳垸基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳 基氧、杂芳烷氧基、杂环基烷基氧、卤素、亚甲二氧基、酰基、酰基氧、酰胺 基、 一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳基氧 羰基、芳烷氧基羰基、杂环垸氧基羰基、杂芳基氧羰基、杂芳烷氧基羰基、羟 基、羟基烷基、氨基烷基、 一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、垸氧基烷基、 芳基氧垸基、芳垸氧基烷基、烷氧基羰基氨基、芳基氧羰基氨基、芳烷基氧羰基氨基、卤素、全卤化垸基、硝基、氰基、羟基； C环为脂肪环、杂环、芳环或芳杂环。 该专利技术还包括如上定义的式I化合物的制备方法(1) 2-(6-甲基-1-苄基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)乙酸的制备以6-甲基-2,3-二氢-4(1//)-喹啉酮为原料，与氯苄进行yV-烃化反应得1-苄基 -6-甲基-2,3-二氢-4(1//)喹啉酮，然后与乙醛酸进行Claisen-Schmidt縮合反应得 2-(6-甲基小苄基-4—氧代丄4-二氢喹啉-3-基)乙酸。(2) 2-(6-氟-l-苄基-4-氧代-l，4-二氢喹啉-3-基)乙酸的制备以6-氟-2,3-二氢-4(1//)-喹啉酮为原料，与氯苄进行,烃化反应得1-苄基-6-氟-2,3-二氢-4(1//)喹啉酮，然后与乙醛酸进行Claisen- Schmidt縮合反应得2陽(6-氟-1 -苄基—4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)乙酸。(3) 2-(6-甲氧基-1-苄基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)乙酸的制备以6-甲氧基-2,3_二氢-4(1//)_喹啉酮为原料，与氯苄进行,烃化反应得1-节基-6-甲氧基-2,3-二氢-4(1//)喹啉酮，然后与乙醛酸进行Claisen -Schmidt縮合反 应得2-(6-甲氧基-l-苄基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基)乙酸。(4) 2-(l-苄基-4-氧代-l，4-二氢喹啉-3-基)乙酸以2，3-二氢-4(l局-喹啉酮为原料，与氯苄进行7V-烃化反应得l-苄基-2,3-二 氢-4(/y)喹啉酮，然后与乙醛酸进行Claisen -Schmidt縮合反应得2-(l-苄基-4-氧 代-l,4-二氢喹啉-3-基)乙酸。任选形成所获得的式I化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。作为本专利技术的药用盐定义如下，但并不限于此羧酸部分的盐，如碱金属盐如Li、 Na和K盐；碱土金属盐如Ca和Mg盐；有机碱盐，如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、氨丁三醇等等；铵或取代的铵盐和铝盐。盐可以是酸加成盐，其包括但不限于硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等等。可药用的溶剂化物可以是水合物，或含有其他结晶溶剂如醇。通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，它们选自 2-(6—屮基小苯甲基—4—氧代",4-二氢喹啉—3-基)乙酸2-乙酸 2-乙酸 2—乙酸 2-[6-甲基-l-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-萄乙酸76-甲基-1 -(3-氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸 6_甲基-! —(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸 6-甲基-1 -(2 ,4-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸 6—甲基_ 1 -(2-溴苯基)甲基-4-氧代-1 ，4-二氢喹啉-3-基]乙酸 6-甲基—i —(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸 6-甲基小(4-叔丁基苯基)甲基斗氧代",4-二氢喹啉-3-基]乙酸6-氟-1 -苯甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)乙酸 6-氟-l-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸 6_氟_ i _(4—甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1 ，4-二氢喹啉-3-蜀乙酸 6-氟-1本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及制备通式Ⅰ化合物的中间体化合物Ⅱ： ＊＊＊ 其中： ｋ为０－４的整数； 各Ｒ↓［１］独立为氢原子、取代或未取代的直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－ Ｃ↓［６］）烯基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、环（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）烷氧基、芳基、芳基氧、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳基氧、杂芳烷氧基、杂环基烷基氧、酰基、酰基氧、酰胺基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳基氧羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基氧羰基、杂芳烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基氧烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基羰基氨基、芳基氧羰基氨基、芳烷基氧羰基氨基、卤素、全卤化烷基、硝基、氰基、亚甲二氧基； Ｘ为氧原子、或硫原子或ＣＨ↓［２］基团； ｎ为０－３的整数； ｍ为０－５的整数； 各Ｒ↓［２ ］独立为氢原子、取代或未取代的直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、环（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）烷氧基、芳基、芳基氧、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳基氧、杂芳烷氧基、杂环基烷基氧、卤素、亚甲二氧基、酰基、酰基氧、酰胺基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳基氧羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基氧羰基、杂芳烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基氧烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基羰基氨基、芳基氧羰基氨基、芳烷基氧羰基氨基、卤素、全卤化烷基、硝基、氰基、羟基； Ｃ环为脂肪 环、杂环、芳环或芳杂环。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王绍杰，晏菊芳，李海娟，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，成都地奥制药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：89[]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。