一种厄洛替尼的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种厄洛替尼的制备方法，该方法包括：使式1所示化合物发生成环反应，以便获得式2所示化合物，使式2所示化合物发生氯化反应，以便获得式3所示化合物，使式3所示化合物发生取代成盐反应，以便获得式4所示化合物厄洛替尼。该厄洛替尼的制备方法采用本发明专利技术制备盐酸厄洛替尼能大幅度缩短生产周期，能有效避免生产周期长、环境污染严重、中间体不稳定、产物不易纯化、操作复杂等缺陷，本发明专利技术反应步骤短、操作简单、易反应、产物纯度高、收率较高、成本较低。反应物添加量控制得当、环境要求明确，对工艺生产提供了一条明确且新的生产方向。

A preparation method of erlotinib

【技术实现步骤摘要】
一种厄洛替尼的制备方法
本专利技术涉及医药
，具体为一种厄洛替尼的制备方法。
技术介绍
盐酸厄洛替尼由日本Astellas原研，瑞士Hoffmann-LaRoche获得授权，盐酸厄洛替尼CAS号为183319-69-9，其分子式为C22H23N3O4，盐酸厄洛替尼是肺癌靶向治疗药物属于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制肿瘤细胞EGFR的信号传导，达到抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞调亡的目的，厄洛替尼对化疗失败的晚期NSCLE有一定的治疗作用，在改善患者生存质量和耐受性方面要优于化疗，2006年4月在我国获得审批，用于至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。盐酸厄洛替尼目前国内多数采用硝化、环合处理等方法，生产周期长达16小时，生产工艺多且操作复杂，副产物污染严重，严重影响工业生产效率及成本，若能缩短生产周期，一旦仿制成功将具有较好的市场前景，因此，本专利技术设计一种厄洛替尼的制备方法以解决现有技术中存在的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种厄洛替尼的制备方法，是一种周期短、易合成、绿色环保的工艺路线，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种厄洛替尼的制备方法，(1)使式1所示化合物苯甲酸甲酯与甲酸铵在甲酰胺保护的环境下发生环化反应，以便获得式2所示化合物喹唑啉酮；(2)使式2所示化合物喹唑啉酮经二氯亚砜发生氯化反应，以便获得式3所示化合物喹唑啉；(3)使式3所示化合物喹唑啉发生取代成盐反应，以便获得式4所示化合物盐酸厄洛替尼。在本专利技术的一种实施方案，使式1所示化合物苯甲酸甲酯与甲酸胺按摩尔比1∶1在甲酰胺保护的环境，温度达到160-165℃，混合进行3-3.5小时发生环化反应。在本专利技术的一种实施方案，使反应式1中的苯甲酸甲酯和甲酸铵的反应，溶剂由乙醇和苯混合，其他反应环境不变在本专利技术的一种实施方案，使反应式1中的苯甲酸甲酯和甲酸铵的反应摩尔比1∶0.5-5，其他反应环境不变。在本专利技术的一种实施方案，使反应式1中的苯甲酸甲酯和甲酸铵的反应，甲酰胺的溶剂添加1∶1-10，其他反应环境不变。在本专利技术的一种实施方案，使反应式1中的苯甲酸甲酯和甲酸铵的反应，温度为150-200℃，其他反应环境不变。在本专利技术的一种实施方案，使反应式1中的苯甲酸甲酯和甲酸铵的反应，反应时间为1-5小时，其他反应环境不变。在本专利技术的一种实施方案，使反应式2中的喹唑啉酮氯代反应，DMF为催化剂，反应摩尔比为1∶1，温度为80℃，混合反应40分钟。在本专利技术的一种实施方案，使反应式2中的喹唑啉酮氯代反应，改变催化剂DMF的量，其他反应环境不变。在本专利技术的一种实施方案，使反应式2中的喹唑啉酮氯代反应，反应摩尔比为1∶0.5-5，其他反应环境不变。在本专利技术的一种实施方案，使反应式2中的喹唑啉酮氯代反应，反应摩尔比为1∶0.5-5，其他反应环境不变。在本专利技术的一种实施方案，使反应式2中的喹唑啉酮氯代反应，反应时间为30-90分钟，其他反应环境不变。在本专利技术的一种实施方案，使反应式3中的取代成盐反应，溶剂为DMF,反应摩尔比为1∶1，温度为80℃，混合反应1小时。在本专利技术的一种实施方案，使反应式3中的取代成盐反应，反应溶剂为异丙醇，其他反应环境不变。在本专利技术的一种实施方案，使反应式3中的取代成盐反应，反应摩尔比为1∶0.5-5，其他反应环境不变。在本专利技术的一种实施方案，使反应式3中的取代成盐反应，反应温度60-120℃，其他反应环境不变。在本专利技术的一种实施方案，使反应式3中的取代成盐反应，反应时间为30-90分钟，其他反应环境不变。下面是本专利技术实施方案的数据表：与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：该厄洛替尼的制备方法采用本专利技术制备盐酸厄洛替尼能大幅度缩短生产周期，能有效避免生产周期长、环境污染严重、中间体不稳定、产物不易纯化、操作复杂等缺陷；本专利技术反应步骤短、操作简单、易反应、产物纯度高、收率较高、成本较低。反应物添加量控制得当、环境要求明确，对工艺生产提供了一条明确且新的生产方向；以下通过参考例及实施例继续对本专利技术进行说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或组合，均应包括在本专利技术范围内。附图说明图1为本专利技术的厄洛替尼的HPLC谱图。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。请参阅图1，本专利技术提供的一种实施例：实施例一：向1000mL反应瓶中加入(100g)苯甲酸甲酯、304mL甲酰胺、25.07g甲酸铵，内温160℃-165℃，搅拌反应3-3.5小时,停止加热，冷却降温，于0-10℃搅拌析晶3h。过滤，得喹唑啉酮粗品湿晶，于50℃真空干燥过夜，得喹唑啉酮79.7g。实施例二：向1000mL反应瓶中加入(100g)苯甲酸甲酯、304mL甲酰胺和200ml乙醇和苯的混合溶液，再加入25g甲酸铵，在氮气保护下升温至160℃-165℃，加热回流反应10小时,停止加热，冷却降温，加入饱和食盐水300ml，再用氯仿200ml萃取反应液3次，合并有机相，蒸馏除溶剂得喹唑啉酮63.1g。实施例三：在250mL单口烧瓶中加入50g喹唑啉酮精品,125mL二氯亚砜和5mLDMF，外温85℃加热回流，搅拌溶清，耗时40min。加入208g无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液水浴40℃减压浓缩至干，加人203mL甲基叔丁基醚和212mL乙酸乙酯，水浴80℃加热回流至澄清，继续搅拌15min，冷却至25-30℃析晶2h，过滤，得SE-M粗品湿晶用40-50℃真空干燥4h，得粗品38.5g。实施例四：在250mL单口烧瓶中加入50g喹唑啉酮精品,125mL二氯亚砜和10mLDMF，外温85℃加热回流，搅拌溶清，耗时40min。加入208g无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液水浴40℃减压浓缩至干，加人203mL甲基叔丁基醚和212mL乙酸乙酯，水浴80℃加热回流至澄清，继续搅拌15min，冷却至25-30℃析晶2h，过滤，得SE-M粗品湿晶用40-50℃真空干燥4h，得粗品23g。实施列五：在250mL单口烧瓶中加入150mLDMF和15gSE-M精品，升温搅拌溶清，加入6g3-乙炔苯胺，内温80℃加热搅拌，有固体析出后继续搅拌1h，冷却至25-30℃继续搅拌0.5h，过滤，用乙酸乙酯淋洗粗品湿晶用40-50℃真空干燥4h，得盐酸厄洛替尼粗品20g。...

【技术保护点】
1.一种厄洛替尼的制备方法，其特征在于，包括：/n(1)使式1所示化合物发生成环反应，以便获得式2所示化合物；/n(2)使式2所示化合物发生氯化反应，以便获得式3所示化合物；/n(3)使式3所示化合物发生取代成盐反应，以便获得式4所示化合物厄洛替尼。/n

【技术特征摘要】
1.一种厄洛替尼的制备方法，其特征在于，包括：
(1)使式1所示化合物发生成环反应，以便获得式2所示化合物；
(2)使式2所示化合物发生氯化反应，以便获得式3所示化合物；
(3)使式3所示化合物发生取代成盐反应，以便获得式4所示化合物厄洛替尼。





2.根据权利要求1所述的一种厄洛替尼的制备方法，其特征在于：所述成环反应是通过使式1所示化合物与甲酸铵接触进行的。


3.根据权利要求1所述的一种厄洛替尼的制备方法，其特征在于：所述成环反应是通过使式1所示化合物与甲酸铵接触在乙醇和苯混合溶液进行的。


4.根据权利要求1所述的一种厄洛替尼的制备方法，其特征在于：所述式1所示化合物与甲酸铵接触是在甲酰胺、无水的存在下进行的。
任选地，所述式1所示化合物与所述甲酸铵的摩尔比1:0.5-1:5；
优选地，所述摩尔比1:1。


5.根据权利要求1所述的一种厄洛替尼的制备方法，其特征在于：所述式1所示化合物与甲酸铵接触是在温度为150-200℃的条件；
任选地，所述温度为150-200℃，优选地，所述温度为160-165℃；
优选地，所述温度为160℃。


6.根据权利要求1所述的一种厄洛替尼的制备方法，其特征在于：所述式1所示化合物与甲酸铵接触反应时间为1-5小时；
任选地，所述时间为1-5小时，优选地，所述时间为3-3.5小时。


7.根据权利要求1所述的一种厄洛替尼的制备方法，其特征在于：所述成环反应是在甲酰胺和无水乙醇的存在下进行的。


8.根据权利要求1所述的一种厄洛替尼的制备方法，其特征在于：所述氯化反应中，所述式2所示化合物与二氯亚砜在DMF为溶剂环境下进行反应；
任选地，所述氯化反应中，溶剂DMF量为1-15ml；
优选地，所述溶剂DMF量为5ml。


9.根据权利要求1所述的一种厄洛替尼...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭绍定，黄晔，唐静，杨帅，明国军，
申请(专利权)人：江苏九阳生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32