6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉衍生物及其关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种6‑取代基呋喃基‑4‑取代氨基喹唑啉衍生物及其关键中间体的制备方法。用2‑卤代‑5‑氰基苯甲酸酯和3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)苯胺为原料，经酰胺化反应、甲脒盐取代反应、缩合反应得到6‑氰基‑4‑[3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉，然后经格氏化反应、酸化反应得到6‑(呋喃‑2‑基)‑4‑[3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉或6‑(5‑甲酰基呋喃‑2‑基)‑4‑[3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉，再经Mannich反应或亚胺化、还原胺化反应制备拉帕替尼或赛拉替尼。本发明专利技术原料价廉易得、稳定性好，反应选择性高，产品纯度高，利于工业化生产。

Preparation of 6-substituted furanyl-4-substituted aminoquinazoline derivatives and their key intermediates

【技术实现步骤摘要】
6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉衍生物及其关键中间体的制备方法
本专利技术涉及一种4-取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法，尤其涉及6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉衍生物及其关键中间体6-氰基-4-取代氨基喹唑啉的制备方法，属于医药化学

技术介绍
拉帕替尼是由葛兰素史克公司研发的一种表皮生长因子受体(ErbBl)和人表皮因子受体-2(ErbB2)的双重抑制剂，分别于2007年3月13日和12月14日获得美国食品药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)审核并批准上市，用于治疗晚期或者转移性乳腺癌。拉帕替尼化学名为4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基-6-{5-[(2-(甲砜基)乙基氨基)甲基]呋喃-2-基}喹唑啉或N-[3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基]-6-{5-[(2-(甲砜基)乙基氨基)甲基]呋喃-2-基}喹唑啉-4-胺。赛拉替尼是一种拉帕替尼的me-too药物，相比拉帕替尼具有更强的生物活性，可望用于乳腺癌、胃癌和肺癌的治疗。赛拉替尼化学名为4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基-6-{5-[(2-(甲亚砜基)乙基氨基)甲基]呋喃-2-基}喹唑啉或N-[3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基]-6-{5-[(2-(甲亚砜基)乙基氨基)甲基]呋喃-2-基}喹唑啉-4-胺。拉帕替尼和赛拉替尼都属于6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉衍生物(I)，而在6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉衍生物(I)中，6-(5-甲酰基呋喃-2-基)-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(I1)是一种重要的杂环化合物，可用于制备拉帕替尼(Lapatinib，I2)或赛拉替尼(Selatinib，I3)。相关化合物结构式如下：其中，G为甲酰基、取代氨基甲基拉帕替尼原研公司于专利WO9935146、WO0202552和CN1440403提出了拉帕替尼及其盐的制备方法，制备方案是以碘代喹唑啉衍生物和呋喃衍生物经碳碳键偶联反应，再与2-甲砜基乙胺经还原胺化反应来构建拉帕替尼。以4-羟基-6-碘喹唑啉为原料，经卤代反应得到4-氯-6-碘喹唑啉，再与4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺经SN2取代反应制备4-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基-6-碘喹唑啉；和有机锡试剂[5-(1,3-二氧戊环-2-基)呋喃-2-基三叔丁基锡]、钯催化剂经Stille偶联反应得到4-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯代]苯基氨基-6-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)呋喃-2-基]喹唑啉；经盐酸脱保护得到4-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯代]苯基氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉；然后和2-甲砜基乙胺、三乙酰基硼氢化钠经还原胺化反应得到拉帕替尼，和盐酸或对甲基苯磺酸等酸成盐可以制备其临床药用盐。或利用4-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基-6-碘喹唑啉和有机硼试剂(如5-甲酰基呋喃-2-基硼酸)、钯催化剂经Suzuki偶联反应得到4-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯代]苯基氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉盐酸盐，经中和得到4-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯代]苯基氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉，然后和2-甲砜基乙胺、三乙酰基硼氢化钠经还原胺化反应得到拉帕替尼或和2-甲砜基乙胺、三乙酰基硼氢化钠、对甲基苯磺酸经还原胺化反应成盐得到拉帕替尼二对甲基苯磺酸盐。反应过程描述为以下合成路线1。合成路线1该路线过程繁琐，所用原料4-羟基-6-碘喹唑啉价格高，偶联反应所用有机锡或有机硼试剂昂贵、稳定性差，另外有机锡毒性大，涉及的多个中间体稳定性差，反应纯度低，纯化要求高，不利于工业化生产。中国专利CN102702178和US8853396提出了一种拉帕替尼盐酸盐的制备方法，该方法使用6-碘-4-羟基喹唑啉为原料，经3,4-二氢-2H-吡喃保护羟基生成6-碘-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉，再与2-甲酰基呋喃-5-硼酸经Suzuki偶联反应得到6-(5-甲酰基呋喃-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉，和2-(甲磺酰基)乙胺经还原胺化生成6-[5-(2-甲磺酰基乙基氨基甲基)呋喃-2-基]-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉，对甲苯磺酸脱保护制备6-[5-(2-甲磺酰基乙基氨基甲基)呋喃-2-基]-4-羟基喹唑啉，经三氯氧磷氯代反应得到6-[5-(2-甲磺酰基乙基氨基甲基)呋喃-2-基]-4-氯喹唑啉，再与4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺经SN2取代反应得到拉帕替尼盐酸盐，反应过程描述为以下合成路线2。合成路线2专利WO20150322050和US9359333对合成路线2进行了优化，对侧链氮原子进行了保护，以三氟乙酸酐保护6-[N-三氟乙酰基-N-(2-甲磺酰基乙基)-5-氨基甲基呋喃-2-基]-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉，脱保护制备6-[N-三氟乙酰基-N-(2-甲磺酰基乙基)-5-氨基甲基呋喃-2-基]-4-羟基喹唑啉，经氯代反应得到6-[N-三氟乙酰基-N-(2-甲磺酰基乙基)-5-氨基甲基呋喃-2-基]-4-氯喹唑啉，再与4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺经SN2取代反应、脱三氟乙酰基、对甲苯磺酸成盐得到拉帕替尼二对甲基苯磺酸盐一水合物，反应过程描述为以下合成路线3。合成路线3中国专利CN102295638针对所用原料2-甲酰基呋喃-5-硼酸稳定性差的问题，提出了一种拉帕替尼二对甲基苯磺酸盐的“一锅法”的制备方法。该方法使用2-甲砜基乙胺先和2-甲酰基呋喃-5-硼酸经亚胺化反应得到2-(N-2-甲砜基乙基)氨基甲叉基呋喃-5-硼酸，再与6-碘-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉经Suzuki偶联反应得到6-[5-(2-甲磺酰基乙基氨基甲叉基)呋喃-2-基]-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉，再经三乙酰氧基硼氢化钠还原、对甲苯磺酸成盐得到拉帕替尼二对甲基苯磺酸盐，“一锅法”制备收率可达77.9％至81.8％，反应过程描述为以下合成路线4。合成路线4以上路线均存在原料6-碘喹唑啉衍生物和2-甲酰基呋喃-5-硼酸价格高、原料稳定性差、产品纯度差的问题，不利于工业化生产。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉衍生物(Ⅰ)及其关键中间体的制备方法。本专利技术的任务之一是提供一种制备6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉衍生物(Ⅰ)的关键中间体6-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉的制备方法。本专利技术另一个任务之一是提供一种安全绿色、操作简便、具有成本优势的6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉衍生物(Ⅰ)的制备方法。本专利技术方法原料廉价易得，制备方法简单、易于操作，废水废酸产生量少，安全环保，成本低；同时本专利技术的方法收率和选择性高，副反应少。术语说明：式Ⅱ化合物：2-卤代-5-氰基苯甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ⅳ所示的6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉中间体的制备方法，包括步骤：/n(1)于溶剂A和路易斯酸催化剂存在下，式Ⅱ化合物和3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺经酰胺化反应得到式Ⅲ化合物；/n(2)于溶剂B和缚酸剂存在下，式Ⅲ化合物和甲脒盐经取代、缩合反应得到式Ⅳ化合物：6-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉；/n

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅳ所示的6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉中间体的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A和路易斯酸催化剂存在下，式Ⅱ化合物和3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺经酰胺化反应得到式Ⅲ化合物；
(2)于溶剂B和缚酸剂存在下，式Ⅲ化合物和甲脒盐经取代、缩合反应得到式Ⅳ化合物：6-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉；



其中，
X为氯或溴，R为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基。


2.如权利要求1所述的式Ⅳ所示的6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉中间体的制备方法，其特征在于步骤(1)中的酰胺化反应包括以下反应条件中任一项或多项：
a.所述溶剂A为甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯中之一或组合；
b.所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(2-15):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-8):1；
c.所述路易斯酸催化剂为氯化铵、氯化锌、氯化铁或氯化亚铜；
d.所述路易斯酸催化剂和式Ⅱ化合物的质量比为1.0-5.0％；
e.所述式Ⅱ化合物和3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺的摩尔比为(0.9-1.5):1；优选摩尔比为(1.0-1.2):1；
f.所述酰胺化反应温度为60-130℃；优选反应温度为90-110℃。


3.如权利要求1所述的式Ⅳ所示的6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氯苯或二氯苯中之一或组合；优选的所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(2-15):1。


4.如权利要求1所述的式Ⅳ所示的6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述缚酸剂为甲醇钠固体、甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠、乙醇钠乙醇溶液、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙中之一或组合。


5.如权利要求1所述的式Ⅳ所示的6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述甲脒盐为甲脒盐酸盐或甲脒乙酸盐；优选的，所述甲脒盐、缚酸剂和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):(1.0-2.0):1。


6.如权利要求1所述的式Ⅳ所示的6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述取代、缩合反应分阶段依次进行；先于30～70℃温度下进行取代反应，然后再于85～135℃进行缩合反应；优选的，所述取代反应温度为45～55℃；所述缩合反应温度为95～115℃。


7.一种6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉(Ⅰ)的制备方法，包括权利要求1-8任一项所述式Ⅳ化合物的制备步骤，还包括以下方案A或方案B的步骤：
方案A:
A1:于溶剂C存在下，式Ⅳ化合物和格氏试剂1,1-二烷氧基丙基-3-卤化镁经格氏化反应，酸化得到式Ⅴ化合物；
A2:溶剂D存在下，式Ⅴ化合物和2-取代基乙胺盐酸盐、甲醛经Mannich反应制备式I2化合物拉帕替尼或式I3化合物赛拉替尼；
方案B：
B1:于溶剂C存在下，式Ⅳ化合物和格氏试剂1,1,2,2-四烷氧基丁基-4-卤化镁经格氏反应，...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔庆荣，王保林，徐欣，常仁义，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37