使用包含PARP抑制剂、替莫唑胺和/或放射疗法的组合治疗癌症制造技术

本文公开了用于在受试者中预防癌症、延缓癌症的进展或治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予PARP抑制剂，具体地(R)‑2‑氟‑10a‑甲基‑7,8,9,10,10a,11‑六氢‑5,6,7a,11‑四氮杂环庚并[def]环戊并[a]芴‑4(5H)‑酮、其倍半水合物或其药学上可接受的盐与替莫唑胺和/或放射疗法的组合。另外，公开了药物组合及其用途，该药物组合包含PARP抑制剂，具体地(R)‑2‑氟‑10a‑甲基‑7,8,9,10,10a,11‑六氢‑5,6,7a,11‑四氮杂环庚并[def]环戊并[a]芴‑4(5H)‑酮、其倍半水合物或其药学上可接受的盐与替莫唑胺的组合。

Treatment of cancer with a combination of PARP inhibitors, temozolomide and / or radiotherapy

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用包含PARP抑制剂、替莫唑胺和/或放射疗法的组合治疗癌症相关申请本申请要求于2017年7月17日提交的国际专利申请号PCT/CN2017/093192的权益，将该申请的公开内容出于所有目的通过引用以其整体特此并入。
本文公开了用于在受试者中预防癌症、延缓癌症的进展或治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的PARP抑制剂与治疗有效量的替莫唑胺和/或放射疗法的组合。专利技术背景癌症的标志和驱动力之一是遗传不稳定性[HanahanD和WeinbergRA,Hallmarksofcancer:thenextgeneration.Cell,2011.144(5):第646-74页.]。特别是在家族性癌症中，乳腺癌易感性BRCA1和BRCA2肿瘤抑制基因(同源重组(HR)的关键参与者)的突变与患乳腺癌或卵巢癌的风险增加相关[LiX和HeyerWD,HomologousrecombinationinDNArepairandDNAdamagetolerance.CellRes,2008.18(1):第99-113页.]。正是在此患者群体中，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂最近受到关注。PARP家族成员PARP1和PARP2在DNA复制、转录调控和DNA损伤修复中发挥重要作用[RouleauM,PatelA,HendzelMJ等人,PARPinhibition:PARP1andbeyond.NatRevCancer,2010.10(4):第293-301页.]。在2005年，两篇突破性的Nature论文显示，单独给予的PARP抑制剂可以杀死具有预先存在的DNA修复缺陷(特别是BRCA1/2基因突变)的癌细胞[BryantHE,SchultzN,ThomasHD等人,SpecifickillingofBRCA2-deficienttumourswithinhibitorsofpoly(ADP-ribose)polymerase.Nature,2005.434(7035):第913-7页；FarmerH,McCabeN,LordCJ等人,TargetingtheDNArepairdefectinBRCAmutantcellsasatherapeuticstrategy.Nature,2005.434(7035):第917-21页]。PARP抑制和突变型BRCA在临床前模型中是合成致死的，表明这是一种简洁、有靶向性且最低毒性的治疗患者的方式。神经胶质瘤的最具侵袭性的亚型胶质母细胞瘤(GB或GBM)具有一系列致癌突变。这些突变与对化学疗法和放射疗法(RT)的抗性相关。大量的这些遗传改变影响脱氧核糖核酸(DNA)修复途径中的关键参与者。GB中影响DNA修复途径的高频率遗传改变表明，DNA损伤剂或干扰DNA修复的药剂可能能够为GB患者提供临床益处。这一假设得到了GB患者的当前护理标准的支持，但尚未对其他类别的药物(诸如聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂)进行充分探究。GB是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，在美国(US)每年诊断出大约10,000例，尽管进行了积极的治疗，预后仍然不佳[CBTRUS统计报告：在2004-2008年美国诊断出的原发性脑和中枢神经系统肿瘤(CBTRUSstatisticalreport:primarybrainandcentralnervoussystemtumorsdiagnosedintheUnitedStatesin2004-2008).http://www.cbtrusorg.2012[2012年更新；2014年8月14日引用]。由于GB的浸润性，单独的手术从未治愈。因此，大多数患者随后用RT治疗，伴有或不伴有化学疗法。在2005年，Stupp和同事发表了一项具有里程碑意义的研究，该研究通过向手术和RT中加入烷基化剂替莫唑胺(TMZ)展示出2.5个月的总生存期(OS)益处[StuppR,MasonWP,vandenBentMJ,WellerM,FisherB,TaphoornMJ等人Radiotherapyplusconcomitantandadjuvanttemozolomideforglioblastoma.NEnglJMed.2005；352(10):987-96]。这项大型试验的结果确立了TMZ以及最大程度安全切除和RT对于新诊断的<65岁的GB患者的治疗的作用。表明MGMT蛋白的失活赋予对TMZ的敏感性[EstellerM,Garcia-FoncillasJ,AndionE,GoodmanSN,HidalgoOF,VanaclochaV等人InactivationoftheDNA-repairgeneMGMTandtheclinicalresponseofgliomastoalkylatingagents.NEnglJMed.2000；343(19):1350-4.；HegiME,DiserensAC,GodardS,DietrichPY,RegliL,OstermannS等人ClinicaltrialsubstantiatesthepredictivevalueofO-6-methylguanine-DNAmethyltransferasepromotermethylationinglioblastomapatientstreatedwithtemozolomide.ClinCancerRes.2004；10(6):1871-4.]以及TMZ在复发性神经胶质瘤中的功效[YungWK,AlbrightRE,OlsonJ,FredericksR,FinkK,PradosMD等人AphaseIIstudyoftemozolomidevs.procarbazineinpatientswithglioblastomamultiformeatfirstrelapse.BrJCancer.2000；83(5):588-93.]的初步证据充当这个大型、随机化、3期试验的支持数据。亚组分析确认，与具有足够MGMT表达(由未甲基化MGMT启动子定义)的那些相比，针对MGMT缺陷型肿瘤(由MGMT启动子甲基化定义)的生存期和对TMZ的敏感性得到改善[HegiME,DiserensAC,GorliaT,HamouMF,deTriboletN,WellerM等人MGMTgenesilencingandbenefitfromtemozolomideinglioblastoma.NEnglJMed.2005；352(10):997-1003.]。然而，关于TMZ的掺入是否应仅基于MGMT甲基化状态仍然存在重大的区域性争议[NewlandsES,StevensMF,WedgeSR,WheelhouseRT,BrockC.Temozolomide:areviewofitsdiscovery,chemicalproperties,pre-clinicaldevelopmentandclinicaltrials.CancerTreatRev.1997；23(1)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于在受试者中预防癌症、延缓癌症的进展或治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的该受试者给予治疗有效量的PARP抑制剂与治疗有效量的替莫唑胺和/或放射疗法的组合，/n其中该PARP抑制剂为具有式(I)的化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170717 CN PCT/CN2017/0931921.一种用于在受试者中预防癌症、延缓癌症的进展或治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的该受试者给予治疗有效量的PARP抑制剂与治疗有效量的替莫唑胺和/或放射疗法的组合，
其中该PARP抑制剂为具有式(I)的化合物，



其立体异构体、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，
其中：
RN选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个独立地被至少一个取代基R12任选地取代；
X选自由以下项组成的组：C、N、O和S；
m和n，可以相同或不同，各自为0、1、2或3的整数；
t为0、1、2或3的整数；
R1在每次出现时独立地选自卤素、CN、NO2、OR9、NR9R10、NR9COR10、NR9SO2R10、CONR9R10、COOR9、SO2R9、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个独立地被至少一个取代基R12任选地取代；
R2选自氢、COR9、CONR9R10、CO2R9、SO2R9、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个独立地被至少一个取代基R12任选地取代；
R3、R4、R5、R6、R7和R8，可以相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、-NR9R10、-OR9、氧代基、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-NR9CONR10R11、-NR9CO2R10、-NR9SO2R10、-SO2R9、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、炔基和杂芳基，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基中的每一个独立地被至少一个取代基R12任选地取代，
或者(R3和R4)和/或(R4和R5)和/或(R5和R6)和/或(R6和R7)和/或(R7和R8)与它们所连接的原子一起形成3-至8-元饱和、部分或完全不饱和的环，该环具有0、1或2个独立地选自-NR13-、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的杂原子，并且所述环被至少一个取代基R12任选地取代，
前提条件是
当X为O时，R5和R6不存在，
当X为N时，R6不存在，并且
当X为S时，R5和R6不存在，或R5和R6中的至少一个为氧代基，
当R3和R4中的一个为氧代基时，另一个不存在，
当R7和R8中的一个为氧代基时，另一个不存在，并且
当X为C并且R5和R6中的一个为氧代基时，另一个不存在；
R9、R10和R11，可以相同或不同，各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个独立地被至少一个取代基R12任选地取代；
R12选自CN、卤素、卤代烷基、NO2、-NR'R"、-OR'、氧代基、-COR'、-CO2R'、-CONR'R"、-NR'CONR"R"'、-NR'CO2R"、-NR'SO2R"、-SO2R'、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中R'、R"和R"'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者(R'和R")和/或(R"和R"')与它们所连接的原子一起形成3-至8-元饱和、部分或完全不饱和的环，该环具有0、1或2个独立地选自-NR13-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-的另外的杂原子，
R13选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。


2.权利要求1的方法，其中该癌症为实体癌。


3.权利要求1的方法，其中该癌症选自结肠直肠癌、胃癌、小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、黑素瘤、胶质母细胞瘤或淋巴瘤。


4.权利要求1的方法，其中该癌症为具有未甲基化MGMT启动子的胶质母细胞瘤。


5.权利要求1的方法，其中该癌症为复发性/难治性胶质母细胞瘤。


6.权利要求1的方法，其中该PARP抑制剂为具有式(III)的化合物，



或其药学上可接受的盐。


7.权利要求1的方法，其中该PARP抑制剂为具有式(IV)的化合物，





8.权利要求1-7中任一项的方法，其中该PARP抑制剂以1-120mg的剂量每天两次地给予。


9.权利要求1-7中任一项的方法，其中该PARP抑制剂以1-80mg的剂量每天两次地给予。


10.权利要求1-7中任一项的方法，其中该PARP抑制剂以60mg的剂量每天两次地给予。


11.权利要求1-10中任一项的方法，其中替莫唑胺以20-120mg/m2/天，优选23、46或69mg/m2/天的剂量口服给予。


12.权利要求1-11中任一项的方法，其中该放射疗法以1.8至2Gy/部...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪来，汤志宇，罗吕松，魏旻，A·彼得森，王鹤翔，任博，周昌友，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛;KY