(R)-戊二酰亚胺CRBN配体和使用方法技术

本文公开了用于结合cereblon(CRBN)和调节CRBN活性的化合物以及使用方法。本发明专利技术还提供了可以在用于靶向蛋白质降解的双官能化合物的制备中用作合成中间体的化合物。因此，本发明专利技术的化合物可用于治疗或预防肿瘤和癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本文公开了用于结合cereblon(crbn)和调节crbn活性的化合物以及使用方法。本专利技术还提供了可以在用于靶向蛋白质降解的双官能化合物的制备中用作合成中间体的化合物。因此，本专利技术的化合物可用于治疗或预防肿瘤和癌症。

技术介绍

1、蛋白水解靶向嵌合体(protac)由两种共价连接的蛋白结合分子组成：一种分子能够接合e3泛素连接酶，而另一种分子结合目标蛋白(poi)，即旨在降解的靶标(sakamoto km等人，proc.natl.acad.sci.2001,98:8554-9.；sakamoto k.m.等人，methodsenzymol.2005；399:833-847.)。它不是抑制靶蛋白的酶活性，而是将e3连接酶募集到特定的不想要的蛋白质，引起靶蛋白泛素化，随后通过蛋白酶体降解靶蛋白。泛素化和蛋白酶体降解的整个过程被称为泛素-蛋白酶体途径(upp)(ardley h.等人，essays biochem.2005,41,15-30；komander d.等人，biochem.2012,81,203-229；grice g.l.等人，cellr本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种式(I)化合物：

2.如权利要求1所述的化合物，其中Z1、Z2和Z3中的至多一者是N。

3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中Z1、Z2和Z3各自独立地是CRz。

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中RZ每次出现时独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NRZaRZb、-ORZa、-SRZa、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基或CN；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种式(i)化合物：

2.如权利要求1所述的化合物，其中z1、z2和z3中的至多一者是n。

3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中z1、z2和z3各自独立地是crz。

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中rz每次出现时独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-nrzarzb、-orza、-srza、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基或cn；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一个任选地经至少一个rzc取代；

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中rz选自h、-ch3、-c2h5、f、-ch2f、-chf2、-cf3、-och3、-oc2h5、-c3h7、-och2f、-ochf2、-och2cf3、-ocf3、-scf3、-cf3或-ch(oh)ch3。

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中r1和r2各自独立地选自f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、3至8元杂环基、-c6-c12芳基、5至12元杂芳基、-cn、-so2r1a、-so2nr1ar1b、-cor1a、-co2r1a、-conr1ar1b、-nr1ar1b、-nr1acor1b、-nr1aco2r1b或-nr1aso2r1b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、3至8元杂环基、-c6-c12芳基、5至12元杂芳基中的每一个任选地经f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、3至8元杂环基、-c6-c12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-cn、-or1c、-so2r1c、-so2nr1cr1d、-cor1c、-co2r1c、-conr1cr1d、-nr1cr1d、-nr1ccor1d、-nr1cco2r1d或-nr1cso2r1d取代；

7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中r1和r2各自独立地选自f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cn、-ch2f、-chf2、-cf3、-och2f、-ochf2、-och2cf3、-ocf3、-scf3或苯基。

8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(ii)

9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中连接体是其中*是指与所述部分连接的位置，并且**是指与所述部分连接的位置；

10.如权利要求9所述的化合物，其中l1选自单键、-c1-8亚烷基-(优选-ch2-、-c2h4-、-c3h6-)、-co-、-o-、-n(ch3)-、-nh-、

11.如权利要求9-10中任一项所述的化合物，其中x1和x2各自独立地选自-cra或n；

12.如权利要求9-11中任一项所述的化合物，其中m1是1；优选地，部分是其中*x是指与部分连接的位置，并且**x是指与所述部分连接的位置。

13.如权利要求9-12中任一项所述的化合物，其中m1是1，部分是

14.如权利要求9-13中任一项所述的化合物，其中l2选自单键、-c1-8亚烷基-(优选-ch2-、-c2h4-、-c3h6-)、-co-、-o-、-n(ch3)-、-nh-、

15.如权利要求9-14中任一项所述的化合物，其中l3选自单键、-c1-8亚烷基-(优选-ch2-、-c2h4-、-c3h6-)、-co-、-o-、-n(ch3)-、-nh-、

16.如权利要求9-15中任一项所述的化合物，其中l2是单键；或l3是单键；或l2是单键并且l3是单键。

17.如权利要求9-16中任一项所述的化合物，其中选自

18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中弹头是结合靶蛋白的部分，其中所述靶蛋白选自由以下组成的组：结构蛋白、受体、酶、细胞表面蛋白、与细胞的综合功能有关的蛋白质，包括参与催化活性、芳香酶活性、运动活性、解旋酶活性、代谢过程(合成代谢和分解代谢)、抗氧化活性、蛋白质水解、生物合成的蛋白质；具有激酶活性、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂合酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节活性、信号转导活性、结构分子活性、结合活性(蛋白质、脂质碳水化合物)、受体活性、细胞运动、膜融合、细胞通讯、调节生物过程、发育、细胞分化、对刺激的反应的蛋白质；行为蛋白；细胞粘附蛋白；参与细胞死亡的蛋白质；参与转运(包括蛋白质转运活性、核转运、离子转运活性、通道转运活性、载体活性、透性酶活性、分泌活性、电子转运活性、发病机理、伴侣蛋白调节活性、核酸结合活性、转录调节活性、细胞外组织和生物发生活性和翻译调节活性的蛋白质。

19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中弹头是结合靶蛋白的部分，其中所述靶蛋白选自由以下组成的组：erbb受体、b7.1和b7、tinfr1m、tnfr2、nadph氧化酶、bcl-bax和细胞凋亡途径中的其它搭配物、c5a受体、hmg-coa还原酶、pde v磷酸二酯酶类型、pde iv磷酸二酯酶类型4、pde i、pdeii、pdeiii、角鲨烯环化酶抑制剂、cxcr1、cxcr2、一氧化氮(no)合酶、环加氧酶1、环加氧酶2、5ht受体、多巴胺受体、g蛋白(即gq)、组胺受体、5-脂肪氧合酶、类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶、胸苷酸合酶、嘌呤核苷磷酸化酶、锥虫gapdh、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趋化因子受体、jaw stat、rxr和类似物、hiv 1蛋白酶、hiv 1整合酶、流感、神经氨酸苷酶、乙型肝炎逆转录酶、钠通道、多重耐药性(mdr)、蛋白p-糖蛋白(和mrp)、酪氨酸激酶(包括布鲁顿酪氨酸激酶)、cd23、cd124、酪氨酸激酶p561ck、cd4、cd5、il-2受体、il-1受体、tnf-αr、icam1、cat+通道、vcam、vla-4整合素、选择素、cd40/cd40l、神经激肽和受体、肌苷单磷酸脱氢酶、p38 map激酶、ras-raf-mek-erk途径、白细胞介素-1转化酶、半胱天冬酶、hcv、ns3蛋白酶、hcv ns3 rna解旋酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶、鼻病毒3c蛋白酶、单纯疱疹病毒-1(hsv-i)、蛋白酶、巨细胞病毒(cmv)蛋白酶、聚(adp-核糖)聚合酶、周期蛋白依赖性激酶、血管内皮生长因子、催产素受体、微粒体转移蛋白抑制剂、胆汁酸转运抑制剂、5α还原酶抑制剂、血管紧张素11、甘氨酸受体、去甲肾上腺素再摄取受体、内皮素受体、神经肽y和受体、腺苷受体、腺苷激酶和amp脱氨酶、嘌呤能受体(p2y1、p2y2、p2y4、p2y6、p2x1-7)、法尼基转移酶、香叶基香叶基转移酶、ngf受体trka、β-淀粉样蛋白、酪氨酸激酶flk-iikdr、玻连蛋白受体、整合素受体、her-21neu、端粒酶抑制、胞浆磷脂酶a2和egf受体酪氨酸激酶、蜕皮激素20-单加氧酶、gaba门控氯离子通道的离子通道、乙酰胆碱酯酶、电压敏感性钠通道蛋白、钙释放通道、氯离子通道、乙酰基-coa羧化酶、腺苷酸基琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶、白细胞介素-1受体相关激酶-3(il-1receptor associated kinase-3，irak-3或irak-m)和烯醇丙酮-莽草酸-磷酸合酶。

20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中弹头是

21.如权利要求20所述的化合物，其中r13选自-p(o)r13ar13b或-n(r13a)-so2r13b，其中r13a和r13b各自独立地选自氢、-c1-c8烷基(优选-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9或-c5h11；更优选-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-异c3h7、-ch2ch2ch2ch3、-异c4h9、-仲c4h9或-叔c4h9)或c3-c8环烷基(优选环丙基、环丁基或环戊基)。

22.如权利要求20所述的化合物，其中r13选自-p(o)(ch3)2、-nh-so2ch3或-n(ch3)-so2ch3。

23.如权利要求20所述的化合物，其中r13是-p(o)(ch3)2。

24.如权利要求20所述的化合物，其中r14和r15各自独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、c6-c12芳基、5至12元杂芳基、-cn、-or14a、-so2r14a、-so2nr14ar14b、-cor14a、-co2r14a、-conr14ar14b、-nr14ar14b、-nr14acor14b、-nr14aco2r14b或-nr14aso2r14b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、c6-c12芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地经至少一个取代基r14d取代，或

25.如权利要求20所述的化合物，其中r14和r15连同它们所连接的碳原子一起形成5或6元不饱和(优选芳族)或饱和环，所述环包含1个或2个氮杂原子；所述环任选地经至少一个取代基-h、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基(正或异)、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-ch2oh、-sch3、-sc2h5、氧代基、硫酮基、-cf3、-chf2、-ch2f、-scf3、-ome、-oc2h5、-cn、-c(o)ch3、取代。

26.如权利要求20所述的化合物，其中r14和r15连同它们所连接的碳原子一起形成6元不饱和(优选芳族)环，所述环包含1个或2个氮杂原子；所述环任选地经一个取代基-h、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基或环丙基取代。

27.如权利要求20所述的化合物，其中r4是氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基或-c1-c8烷氧基；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-c2-c8烯基或-c2-c8炔基中的每一个任选地经-f、-cl、-br、-i、氧代基或-cn取代。

28.如权利要求20所述的化合物，其中r4是氢、-f、-cl、-br、-i、-ch3、-cf3、-ch2f或-chf2。

29.如权利要求20所述的化合物，其中r4是氢、-f、-cl、-br或-i。

30.如权利要求20所述的化合物，其中r9、r10和r11各自独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-nr9ar9b、-or9a、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基、5至12元杂芳基、氧代基或-cn；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基中的每一个任选地经至少一个取代基r9c取代；

31.如权利要求20所述的化合物，其中r9、r10和r11各自独立地选自氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、-nh2、-nhch3、-oh、-och3、-oc2h5、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-ch2oh、-ch2ome、氧代基或-cn。

32.如权利要求20所述的化合物，其中r9、r10和r11各自独立地选自氢、-ch3、-f、-cl、-br或-i。

33.如权利要求20所述的化合物，其中z4、z5、z6和z7各自独立地是-cr4z；

34.如权利要求20所述的化合物，其中r4z选自h、-ch3、-c2h5、f、-ch2f、-chf2、-cf3、-och3、-oc2h5、-c3h7、-och2f、-ochf2、-och2cf3、-ocf3、-scf3、-cf3、-ch(oh)ch3、

35.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中弹头是

36.如权利要求35所述的化合物，其中是

37.如权利要求35所述的化合物，其中选自

38.如权利要求35所述的化合物，其中p3是0、1或2，并且每个r107独立地选自卤素、-c1-8烷基或-c1-8烷氧基，优选f、cl、br、i、ch3或-och3。

39.如权利要求35所述的化合物，其中r10a和r10b独立地选自氢或ch3；并且n1是1或2。

40.如权利要求35所述的化合物，其中r101是甲基、-ch2oh、-och3、-ch2och3或卤素；p1是0或1，并且r102是卤素。

41.如权利要求35所述的化合物，其中r103和r105是氢；并且r104选自氢或甲基。

42.如权利要求35所述的化合物，其中r109是y101、y102、y103和y104选自ch、o、s或n；r111选自氢、卤素、-c1-8烷基、-c1-8烷氧基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-cn、-no2、-or10a、-so2r10a、-cor10a、-co2r10a、-conr10ar10b、-c(＝nr10a)nr10br10c、-nr10ar10b、-nr10acor10b、-nr10aconr10br10c、-nr10aco2r10b、-nr10asonr10br10c、-nr10aso2nr10br10c或-nr10aso2r10b，所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地经卤素、羟基、-卤代c1-8烷基、-c1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；r10a、r10b和r10c各自独立地是氢、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且p6是0、1、2、3或4。

43.如权利要求35所述的化合物，其中y101是ch、s、n或o；y102是ch、o或n；y103是o、s或n；并且y104是s、ch或n。

44.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中弹头是

45.如权利要求44中任一项所述的化合物，其中l201是键、-ch2-、-c2h4-、-c3h6-、-c4h8-、-c5h10-、-o-、-nh-、*l201-nhch2-**l201、*l201-nhc2h4-**l201、*l201-nhc3h6-**l201、*l201-nhc4h8-**l201、*l201-nhc5h10-**l201、*l201-och2-**l201、*l201-oc2h4-**l201、*l201-oc3h6-**l201、*l201-oc4h8-**l201、*l201-oc5h10-**l201、*l201-ch2o-**l201、*l201-c2h4o-**l201、*l201-c3h6o-**l201、*l201-c4h8o-**l201、*l201-c5h10o-**l201、*l201-conh-**l201、*l201-nhco-**l201、*l201-conhch2-**l201、*l201-conhc2h4-**l201、*l201-conhc3h6-**l201、*l201-conhc4h8-**l201、*l201-conhc5h10-**l201、3至8元-亚杂环基-或5至6元-亚杂芳基-；其中所述-ch2-、-c2h4-、-c3h6-、-c4h8-、-c5h10-、-o-、-nh-、*l201-nhch2-**l201、*l201-nhc2h4-**l201、*l201-nhc3h6-**l201、*l201-nhc4h8-**l201、*l201-nhc5h10-**l201、*l201-och2-**l201、*l201-oc2h4-**l201、*l201-oc3h6-**l201、*l201-oc4h8-**l201、*l201-oc5h10-**l201、*l201-ch2o-**l201、*l201-c2h4o-**l201、*l201-c3h6o-**l201、*l201-c4h8o-**l201、*l201-c5h10o-**l201、*l201-conh-**l201、*l201-nhco-**l201、*l201-conhch2-**l201、*l201-conhc2h4-**l201、*l201-conhc3h6-**l201、*l201-conhc4h8-**l201、*l201-conhc5h10-**l201、3至8元亚杂环基-和5至6元亚杂芳基-中的每一个任选地经至少一个取代基r20l取代；其中r20l如上所定义。

46.如权利要求44所述的化合物，其中l201是键、-o-、*l201-och2-**l201、*l201-ch2o-**l201、-nh-、*l201-conh-**l201、*l201-nhco-**l201、*l201-conhch2-**l201、*l201-conhch2ch2-**l201、*l201-conhch2ch2ch2-**l201、*l201-conhch(ch...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷柏林，刘华庆，韩嵩喆，霍常鑫，王志伟，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：