一个苯甲酸衍生物在制备抗细菌药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了3‑(5‑(10‑乙酰基‑3,3‑二甲基‑1‑氧‑2,3,4,5,10,11‑六氢‑1H‑二苯并[b,e][1,4]二氮杂‑11‑基)呋喃‑2‑基)苯甲酸及其组合物在制药领域中的新用途。上述化合物可以用于制备镁离子通道蛋白抑制剂，通过抑制镁离子转运体C活性，达到抑制细菌生长或杀死细菌的目的。可用于抗细菌药物的制备，具有重要应用前景。

The application of a benzoic acid derivative in the preparation of Antibacterials

【技术实现步骤摘要】
一个苯甲酸衍生物在制备抗细菌药物中的应用(一)
本专利技术涉及3-(5-(10-乙酰基-3,3-二甲基-1-氧-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂-11-基)呋喃-2-基)苯甲酸在制备以栖热菌门Thermusparvatiensis镁离子转运体(ThermusparvatiensisCo2+resistanceC,TpCorC)为靶标的药物中的应用，尤其是3-(5-(10-乙酰基-3,3-二甲基-1-氧-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂-11-基)呋喃-2-基)苯甲酸在制备以TpCorC为靶标的抗细菌药物中的应用。(二)
技术介绍
细菌感染是威胁全球人类健康的严重疾病之一。据《世界卫生组织简报》2016；94:638-639，“目前面临的一个威胁是，引起感染和疾病的细菌、寄生虫和病毒可能会对于抗微生物药物产生广泛耐药性，进而使世界失去有效的抗微生物药物，一些从前可以治愈的感染将会致患者于死地。”估计2016年全球约有70万人死亡可归咎于抗微生物药物耐药性问题。35年后，每年死亡人数将升至1000万人。因此，寻找新型、有效的抗生素药物是急需解决的问题。TpCorC是一种表达在(Thermusparvatiensis，Tp)菌细胞膜上的镁离子转运体。而镁离子则是在生物体内含量最高的二价阳离子，通过结合三磷酸腺苷(ATP)，在离子通道门控、细胞分裂周期调控、以及代谢调控等各种生命活动中发挥重要作用。TpCorC蛋白在调控细菌体内镁离子的动态平衡起到了重要的作用，可能作为抗生素药物的新的作用靶点。TpCorC蛋白的氨基酸序列为mdrppsrwllllalgtpalaqgeaaspenpwlwavlvlllalsaffsasetaittlypwklkelaeskngpfrllaeditrflttilvgnnlvniaatalvtelatqafgsagvgvatgamtflilffgeitpkslavhhaeaiarlaawpiyglsvlfypvgrffslvsggllrllgleprgtplvseeelklilagaeesgaiqpqeeemihsileleetpvreimtprvemvaiedeatledllalyrehrysrvpvresvdhivgvayakdlldyyceedlkgrtvasithppyfvpenmdawsllkelrrrkvhmaivvdefggtaglvtledvieeivgeiydetdepedaairrlpdgslsiqaqtpidevsealgvelpegeydtlsgflyalfgripsvgesvewqgfrfvvesadqrriervrverlvehgeg。3-(5-(10-乙酰基-3,3-二甲基-1-氧-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂-11-基)呋喃-2-基)苯甲酸，其结构式为：该化合物的分子式为C28H26N2O5，分子量为470.52，CAS编号为312621-87-7。目前尚未有关于此化合物的活性报道。(三)
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供3-(5-(10-乙酰基-3,3-二甲基-1-氧-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂-11-基)呋喃-2-基)苯甲酸的新用途，即3-(5-(10-乙酰基-3,3-二甲基-1-氧-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂-11-基)呋喃-2-基)苯甲酸在制备以TpCorC为靶标的药物中的应用。本专利技术采用的技术方案是：3-(5-(10-乙酰基-3,3-二甲基-1-氧-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂-11-基)呋喃-2-基)苯甲酸在制备以镁离子通道蛋白为靶标的药物中的应用。优选地，所述镁离子通道蛋白为栖热菌门Thermusparvatiensis镁离子转运体(TpCorC)。本申请人经实验研究发现，该化合物能有效抑制TpCorC的活性，并且其能作为TpCorC的抑制剂，可发展为细菌感染的预防及治疗药物。具体的，本专利技术还提供了所述3-(5-(10-乙酰基-3,3-二甲基-1-氧-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂-11-基)呋喃-2-基)苯甲酸在制备用于抑制细菌生长和/或杀死细菌的药物中的应用。具体的，本专利技术还提供了所述3-(5-(10-乙酰基-3,3-二甲基-1-氧-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂-11-基)呋喃-2-基)苯甲酸在制备以镁离子通道蛋白为靶标的用于抑制细菌生长和/或杀死细菌的药物中的应用；所述镁离子通道蛋白优选为栖热菌门Thermusparvatiensis镁离子转运体(TpCorC)。本专利技术化合物对TpCorC的半数有效抑制浓度(IC50)的测定结果见图1。本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含选自3-(5-(10-乙酰基-3,3-二甲基-1-氧-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂-11-基)呋喃-2-基)苯甲酸、及其盐、水合物和溶剂合物中的一种或多种以及药学上可接受的载体。该化合物添加药物可接受的载体后，可制成常规的剂型如片剂、颗粒剂、针剂等。本专利技术还提供了所述的药物组合物在制备以镁离子通道蛋白为靶标的药物中的应用。本文所用术语“盐”包括3-(5-(10-乙酰基-3,3-二甲基-1-氧-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂-11-基)呋喃-2-基)苯甲酸与碱形成的盐，包括药学上可接受的盐，所述碱包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，例如钙、钡、镁的氢氧化物；有机碱如N-甲基-D-葡萄糖胺、胆碱三(羟甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。对合适的盐的综述参见Stahl和Wermuth的《药学盐手册：性质、选择和使用》(HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties，Selection，andUse)(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。术语“溶剂合物”用于描述包含本专利技术化合物以及化学计量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂是水时采用术语“水合物”。本专利技术的有益效果主要体现在：(1)本专利技术对已知化合物3-(5-(10-乙酰基-3,3-二甲基-1-氧-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂-11-基)呋喃-2-基)苯甲酸发掘了新的医疗用途，开拓了新的应用领域。(2)本专利技术发现3-(5-(10-乙酰基-3,3-二甲基-1-氧-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂-11-基)呋喃-2-基)苯甲酸是TpCorC的第一个抑本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.3-(5-(10-乙酰基-3,3-二甲基-1-氧-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂-11-基)呋喃-2-基)苯甲酸在制备以镁离子通道蛋白为靶标的药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.3-(5-(10-乙酰基-3,3-二甲基-1-氧-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂-11-基)呋喃-2-基)苯甲酸在制备以镁离子通道蛋白为靶标的药物中的应用。


2.3-(5-(10-乙酰基-3,3-二甲基-1-氧-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂-11-基)呋喃-2-基)苯甲酸在制备用于抑制细菌生长和/或杀死细菌的药物中的应用。


3.3-(5-(10-乙酰基-3,3-二甲基-1-氧-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂-11-基)呋喃-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐志建，服部素之，闫致强，赵一梦，郑红兰，朱维良，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31