用于治疗癌症的USL-311制造技术

本发明专利技术涉及CXCR4拮抗剂6‑{4‑[1‑(丙‑2‑基)哌啶‑4‑基]‑1，4‑二氮杂环庚烷‑1‑基}‑N‑(吡啶‑4‑基)吡啶‑2‑甲酰胺或其可药用盐在治疗乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌或肝癌中的用途。

Usl-311 for cancer treatment

The invention relates to the use of CXCR4 antagonist 6 \u2011 {4 \u2011 [1 \u2011 (C \u2011 2 \u2011 YL) piperidine \u2011 4 \u2011 YL] 1, 4 \u2011 diazabicycloheptane \u2011 1 \u2011 YL} n \u2011 (pyridine \u2011 4 \u2011 YL) pyridine \u2011 2 \u2011 formamide or its medicinal salt in the treatment of breast cancer, bladder cancer, colon cancer, rectal cancer or liver cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的USL-311
本专利技术涉及CXCR4拮抗剂6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺在治疗乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌或肝癌中的用途。
技术介绍
CXCR4是天然内源性配体为细胞因子SDF-1(基质衍生因子-1(stromalderivedfactor-1)；也称为CXCL12)的G蛋白偶联受体。首次发现CXCR4作为辅助受体(co-receptor)与CD4一起用于使T细胞系向性(X4)HIV-1进入到T细胞中。已证明CXCR4操作(与粒细胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor，G-CSF)组合)改善造血(Broxmeyer等，2005)和内皮祖细胞(Pitchford等，2009)干细胞动员的结果。CXCR4-SDF-1相互作用也是人体中癌干细胞运输的主要调节子(Croker和Allan，2008)，并且在高度表达SDF-1的器官中多种类型癌细胞的进展和转移中发挥关键作用(Zlotnik，2008)。数种类型的癌症表达CXCR4和SDF-1，其与癌干细胞的维持(Wang等，2006；Croker和Allan，2008)以及治疗之后肿瘤的复发密切相关。另外，已显示CXCR4在实验性肿瘤中的新血管形成中发挥作用(Kioi等，2010)。SDF-1是在许多肿瘤中过表达的趋化因子，其激活位于癌干细胞和许多免疫细胞的表面上的CXCR4受体(Kumar等，Immunity.200625(2)：213-24)。这种受体的激活已涉及到许多癌症的转移性扩散(Mukherjee等，AmJCancerRes.2013；3(1)：46-57)、肿瘤血管(tumourvasculature)的形成(Kozin等，2010；Kioi等，2010)、以及肿瘤中免疫细胞的募集和排斥二者(Feig等，ProcNatlAcadSciUSA.2013；110(50)：20212-7)。已表明阻断CXCR4/CXCL12轴将有益于癌症治疗(Righi等，CancerRes.2011；71(16)：5522-34；Vianello等，JImmunol.2006；176(5)：2902-14；Joyce和Fearon2015；RichardsonAnti-canceragentsinMed.Chem201616(1)：59-74)。然而，另一些研究表明SDF-1促进对肿瘤生长的免疫控制(Nomura等，IntJCancer.2001；91(5)：597-606；Fushimi等，CancerRes.2006；66(7)：3513-22；Williams等，MolCancer.2010；9：250；以及Dannussi-Joannopoulos等，Blood.2002；100(5)：1551-8)。WO2012/049277教导了CXCR4拮抗剂6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺的结构和制备，并且其具有以下结构：癌症是死亡的一个主要原因，其在一些情况下可被治愈，尤其是如果在疾病发生的早期被确定的话。对于人，癌症包括例如乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌、皮肤癌、淋巴癌、肺癌、肾癌和肝癌。因此，需要有效用于治疗癌症类型的化合物。专利技术概述在实验研究中，已出乎意料地发现在适合于特定癌症类型的模型中，CXCR4拮抗剂6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺在抑制肿瘤生长方面特别有效。因此，本专利技术的第一个方面提供了6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺或其可药用盐，其用于治疗乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌或肝癌。该应用不与免疫检查点抑制剂组合。本专利技术的另一个方面提供了6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺或其可药用盐在制备用于治疗乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌或肝癌的药物中的用途。该用途不与免疫检查点抑制剂组合。本专利技术的另一个方面提供了预防或治疗乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌或肝癌的方法，其包括以足以提供治疗作用的量向有此需要的人或动物对象施用6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺或其可药用盐。6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺不与免疫检查点抑制剂组合施用。在一个实施方案中，6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺是唯一的药物活性剂。癌症可以是乳腺癌。癌症可以是膀胱癌。癌症可以是结肠癌。癌症可以是直肠癌。癌症可以是肝癌。癌细胞可被消除。肿瘤团块可减小。本专利技术人已出乎意料地发现，癌细胞中趋化因子SDF-1的表达水平可用于确定可能对用治疗有效量的6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺或其可药用盐进行的治疗作出响应的患有癌症的患者。具体地，发现来自患有癌症的患者的样品中的高SDF-1水平可用于确定该患者是否将对用6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺或其可药用盐进行的治疗作出响应。因此，在一个实施方案中，本专利技术涉及乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌或肝癌的治疗，其中患有乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌或肝癌的人或动物对象的SDF-1水平为至少10FPKM。在一个实施方案中，本专利技术涉及乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌或肝癌的治疗，其中来自患有乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌或肝癌的人或动物对象的样品的SDF-1水平为至少10FPKM。在一个实施方案中，本专利技术涉及治疗或预防肿瘤和/或癌症的方法，其包括：确定来自人或动物对象的组织样品是否具有高SDF-1水平；以及基于所述组织样品已预先被确定具有至少10FPKM的SDF-1水平，以足以提供治疗作用的量选择性地向有此需要的人或动物对象施用6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺或其可药用盐。组织样品可以是肿瘤或其一部分。高SDF-1水平可以是至少10FPKM。SDF-1水平可以是至少11FPKM。SDF-1水平可以是至少12FPKM。SDF-1水平可以是至少13FPKM。SDF-1水平可以是至少14FPKM。SDF-1水平可以是至少15FPKM。SDF-1水平可以是至少16FPKM。专利技术详述可使用6-{4-[1-(丙-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺或其可药用盐，其用于治疗乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌或肝癌；/n前提是该应用不与免疫检查点抑制剂组合。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170310 GB 1703907.41.6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺或其可药用盐，其用于治疗乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌或肝癌；
前提是该应用不与免疫检查点抑制剂组合。


2.根据权利要求1所述应用的化合物，其中6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺是唯一的药物活性剂。


3.6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺或其可药用盐在制备用于治疗乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌或肝癌的药物中的用途；
前提是所述用途不与免疫检查点抑制剂组合。


4.根据权利要求3所述的用途，其中6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺是唯一的药物活性剂。


5.预防或治疗乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌或肝癌的方法，其包括以足以提供治疗作用的量向有此需要的人或动物对象施用6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺或其可药用盐；
前提是所述6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺不与免疫检查点抑制剂组合施用。


6.根据权利要求5所述的方法，其中6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺是施用于所述人或动物对象的唯一药物活性剂。


7.根据权利要求1至6中任一项所述应用的化合物、用途或方法，其中所述癌症是乳腺癌。


8.根据权利要求1至6中任一项所述应用的化合物、用途或方法，其中所述癌症是膀胱癌。


9.根据权利要求1至6中任一项所述应用的化合物、用途或方法，其中所述癌症是结肠癌。


10.根据权利要求1至6中任一项所述应用的化合物、用途或方法，其中所述癌症是直肠癌。


11.根据权利要求1至6中任一项所述应用的化合物、用途或方法，其中所述癌症是肝癌。


12.根据任一前述权利要求所述应用的化合物、用途或方法，其中癌细胞被消除。


13.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得·理查森，
申请(专利权)人：普罗克斯马根有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US