用于癌症的新治疗制造技术

本申请涉及用于癌症的新治疗。本申请涉及6‑{4‑[1‑(丙‑2‑基)哌啶‑4‑基]‑1，4‑二氮杂环庚烷‑1‑基}‑N‑(吡啶‑4‑基)吡啶‑2‑甲酰胺或其可药用盐，其用于治疗CNS癌症。本申请还涉及与辐照和/或化学治疗剂的组合治疗，其用于治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
用于癌症的新治疗本申请是中国专利申请201680020617.7的分案申请，原申请是根据国际申请号PCT/IB2016/051880、国际申请日为2016年04月01日的国际申请于2017年09月30日进入中国国家阶段的申请。
本申请涉及癌症的治疗领域。本文描述的专利技术涉及CXCR4拮抗剂6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺在治疗CNS癌症中的用途。本专利技术还涉及6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺与辐照和/或化学治疗剂组合以用于治疗癌症(包括CNS癌症)的用途。
技术介绍
CXCR4是G蛋白偶联受体，其天然内源性配体是细胞因子SDF-1(基质细胞衍生因子-1(stromalderivedfactor-1)；也称为CXCL12)。CXCR4最初作为CD4的辅助受体被发现，其用于使嗜T细胞系的(X4)HIV-1进入T细胞。已证实CXCR4的控制(manipulation)(与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)组合)改善造血(Broxmeyer等，2005)和内皮祖细胞(Pitchford等，2009)干细胞动员(mobilization)的结果。CXCR4-SDF-1相互作用还是癌症干细胞在人体中运输的主要调节因素(Croker和Allan，2008)，并且在高表达SDF-1的器官中，在多种类型的癌细胞的进展和转移中发挥关键作用(Zlotnik，2008)。数种类型的癌症(包括非小细胞肺癌、乳腺癌和胶质母细胞瘤)表达CXCR4和SDF-1，其与癌症干细胞的维持(Wang等，2006；Croker和Allan，2008)和治疗后肿瘤的复发密切相关。此外，已经表明CXCR4在实验性肿瘤中新血管形成方面起作用(Kioi等，2010)。特别令人感兴趣的是，观察到许多癌症中CXCR4表达与表现出干细胞样特征(即，它们具有致瘤性)的小细胞群体有关。这些干细胞样细胞在特定组织培养条件(无血清加EGF和FGF)下富集，并且与介导转移性扩散密切相关(参见，例如Hermann等，2007)。在CNS癌症(包括原发性脑肿瘤)中，这些细胞与癌症通过大脑的扩散密切相关(Zagzag等，2008)。在人中，CNS癌症包括神经胶质瘤，最常见的原发性脑肿瘤类型。神经胶质瘤起源于脑的支持性神经胶质细胞(supportingglialcells)，并且通常与严重的预后相关。基于来源细胞，神经胶质瘤包括：星形细胞瘤、室管膜瘤、少突胶质细胞瘤(oligodendrocytomas)、胶质母细胞瘤、少突胶质瘤等。包括多形性胶质母细胞瘤(GBM)和间变性星形细胞瘤(AA)的高级星形细胞瘤是成人中最常见的内在脑肿瘤。神经胶质瘤是通过它们是否主要表现为星形胶质细胞或少突胶质细胞形态进行组织学定义的。神经胶质瘤通过细胞性、核异型性、坏死、有丝分裂特征和微血管增生-与生物侵袭性行为相关的所有特征来分级。在有关神经胶质瘤的几十年的临床经验中已经开发了这种诊断系统，并且现在已经成为神经肿瘤学的基石。世界卫生组织星形神经胶质瘤的分类方案分为四(4)级。较轻恶性肿瘤属于I级(纤维状细胞星形细胞瘤)和II级(星形细胞神经胶质瘤)，而更恶性肿瘤则指定为III级(间变性星形细胞瘤)和IV级(GBM)。少突胶质瘤和混合神经胶质瘤(具有少突胶质细胞和星形细胞组分二者的神经胶质瘤)存在于低级(II级)和更恶性变体(III级)中。这些肿瘤通常在初次诊断中用手术、聚焦辐照和DNA烷化剂替莫唑胺的组合进行治疗。然而，在一些患者中，肿瘤重新生长，表明肿瘤对或已经变得对替莫唑胺具有耐药性。对替莫唑胺的耐药性通常是DNA修复酶O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)的表达的结果。CNS的转移癌(即，由于外周癌例如乳腺癌和肺癌扩散而产生的那些)以类似的方式被治疗，但是有时使用全脑而不是聚焦辐照。通过手术治疗CNS癌症并不总是可能的或期望的，例如肿瘤可能是不可接近的(例如，在脑深处)，或者患者可能不能忍受神经外科手术的创伤(可能是由于他们是老年人和/或体弱者)。已知辐照(放射治疗)和用细胞毒性剂(化学治疗)的治疗具有不期望的副作用。因此，对于CNS癌症(包括脑癌)的治疗存在未得到满足的医疗需求。极少有化学治疗剂充分渗入脑从而在那里达到有效的治疗浓度，这使得用全身施用的化学治疗剂难以治疗CNS癌症。一种确实进入脑的药剂是洛莫司汀，一种已被广泛用于脑癌临床试验的DNA烷化剂。其他药剂包括替莫唑胺、卡莫司汀、伊立替康和卡铂。研究报道了使用CXCR4拮抗剂AMD3100与辐照或化学治疗剂的组合在小鼠中治疗CNS癌症(例如Redjal等，2006；和Chen等，2013)。然而，预期用AMD3100和放射治疗和/或化学治疗剂的组合治疗的患者会比单独用AMD3100或放射治疗和/或化学治疗剂治疗的患者遭受更大的毒副作用。已知骨髓为造血干细胞(haematopoieticstemcell，HSC)提供保护性和营养的环境，这是维持血细胞供应所必需的。用CXCR4拮抗剂(例如AMD3100)的治疗可从骨髓中动员HSC。当与GCSF一起施用时，其动员足够的HSC以允许HSC移植(即，在向已经历侵袭性化学治疗的患者施用HSC之前收集并储存HSC)。该方法特别可用于治疗骨髓癌(例如多发性骨髓瘤)，因为它允许激进的化学治疗(aggressivechemotherapy)，随后恢复骨髓(DiPersio等，2009；Micallef等，2009)。在HSC(Kopp等，2005)以及一些癌症干细胞(例如急性淋巴细胞白血病的那些)的情况下见骨髓的细胞保护性质(Colmone等，2008；Yang等，2013)可。用化学治疗和/或放射治疗治疗的患者通常会由于骨髓HSC的破坏而经历副作用。预期从骨髓的保护性环境中释放HSC会使这些副作用更加严重，可能导致贫血和中性粒细胞减少。因此，对于用于治疗癌症(包括CNS癌症)的CXCR4拮抗剂和化学治疗剂的组合存在未得到满足的医疗需要，该治疗具有降低的副作用风险。CXCR4拮抗剂在文献中是已知的。例如WO2012/049277教导了CXCR4拮抗剂6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺的结构和制备，其为实施例30并具有以下结构：
技术实现思路
在本专利技术的第一方面，申请人已经发现6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺在治疗CNS癌症(包括脑癌，也被称为原位(颅内)肿瘤)方面出人意料地有效。在本专利技术的第二方面，申请人已经发现CXCR4拮抗剂6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺与辐照和/或化学治疗剂的组合在治疗癌症(包括CNS癌症)方面出人意料地有效本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺或其可药用盐，其用于治疗CNS癌症。/n

【技术特征摘要】
20150402 US 62/141,9801.6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺或其可药用盐，其用于治疗CNS癌症。


2.6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺或其可药用盐在制备用于治疗CNS癌症的药物中的用途。


3.治疗患有CNS癌症的患者的方法，所述方法包括以足以提供治疗效果的量向所述患者施用6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺或其可药用盐。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、用途或方法，其中所述CNS癌症是脑癌。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物、用途或方法，其中所述CNS癌是神经胶质瘤。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物、用途或方法，其中所述CNS癌症选自：神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、其他星形细胞瘤、少突胶质细胞肿瘤、脑脊膜瘤、室管膜瘤、少突胶质瘤、髓母细胞瘤以及从外周癌进入CNS的转移癌。


7.6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺或其可药用盐，其与辐照和/或化学治疗剂组合以用于治疗癌症。


8.6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺或其可药用盐在制备用于在治疗癌症中与辐照和/或化学治疗剂组合的药物中的用途。


9.治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括以足以提供治疗效果的量向患者施用治疗有效量的与有效量的辐照和/或化学治疗剂组合的6-{4-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺或其可药用盐。


10.根据权利要求7至9中任一项所述的化合物、用途或方法，其中所述癌症包括以下癌症及其转移癌：肺(包括非小细胞和小细胞)、胰腺、子宫颈、甲状腺、肾、卵巢、前列腺、皮肤(包括黑素瘤)的癌；GI道(包括食道、肝、结肠直肠和胃)的癌；口腔鳞状细胞癌；血癌，包括白血病例如B-CLL、AML、CML、ALL；淋巴瘤，例如眼内、非霍奇金和霍奇金淋巴瘤以及多发性骨髓瘤；神经系统的癌，包括脑癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、其他星形细胞瘤、少突胶质细胞肿瘤、脑脊膜瘤、室管膜瘤、少突胶质瘤、髓母细胞瘤，以及从外周癌进入CNS的转移癌。


11.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得·理查森，杰奎琳·玛丽·沃林，克劳迪奥·费斯图恰，
申请(专利权)人：普罗克斯马根有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US