包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂*酮化合物与免疫治疗剂的组合物和其使用方法技术

本发明专利技术提供组合物，其包含免疫治疗剂，如嵌合抗原受体T细胞(CAR‑T细胞)，并且尤其那些靶向通过γ分泌酶裂解的肿瘤抗原的免疫治疗剂，以及双氟烷基‑1,4‑苯并二氮杂

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂䓬酮化合物与免疫治疗剂的组合物和其使用方法
本专利技术提供组合物，其包含免疫治疗剂，如嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)，并且尤其那些靶向通过γ分泌酶裂解的肿瘤抗原的免疫治疗剂，以及双氟烷基-1,4-苯并二氮杂酮化合物，包括式(I)化合物或其前药；和其治疗如癌症的疾病和病症的使用方法。
技术介绍
B细胞成熟抗原(BCMA)促进浆细胞存活并且在骨髓瘤细胞的生长和存活中起作用。其在发展的稍后阶段中的表达限于B细胞，并且其几乎普遍存在于骨髓瘤细胞上，使其成为抗癌疗法，例如CAR-T细胞疗法的可能标靶。实际上，至少十个靶向BCMA的CAR-T细胞疗法处于用以治疗多发性骨髓瘤的临床研发中。然而，可能不能完全实现针对BCMA的CAR-T细胞疗法的疗效。BCMA和其它细胞表面肿瘤抗原通过酶(如伽马(γ)分泌酶)从细胞膜裂解和脱落，从而使肿瘤细胞难以由CAR-T细胞鉴别。γ分泌酶是在脂质双层内裂解异位膜蛋白的混杂蛋白酶。γ分泌酶不仅使BCMA引导的CAR-T细胞疗法的BCMA标靶从癌细胞裂解，而且使可溶BCMA(sBCMA)脱落和释放到血流中，在所述血流中，γ分泌酶可充当BCMA引导的CAR-T细胞疗法的诱铒。在触发器侧，γ分泌酶抑制剂(GSI)可增加通常通过肿瘤上的γ分泌酶裂解的BCMA和其它肿瘤抗原的表面表达。增加的细胞表面BCMA和减少的sBCMA可增加BCMA引导的CAR-T疗法的效能。需要改良的CAR-T细胞组合物和方法来增加CAR-T细胞疗法的效能。
技术实现思路
本专利技术提供一种组合物，其包含一种或多种靶向免疫治疗剂的B细胞成熟抗原(BCMA)和一种或多种由式(I)结构表示的化合物：和/或其至少一种盐，其中：R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；R3是H、-CH3或Rx；R4是H或Ry；Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；环A是苯基或吡啶基；每一Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；每一Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；y是零、1或2；且z是1或2。本专利技术还提供一种治疗、遏制或抑制个体的B细胞成熟抗原(BCMA)相关病症或与BCMA表达相关的疾病的方法，其包含以下步骤：向所述个体施用包含一种或多种靶向BCMA的免疫治疗剂的第一组合物和包含一种或多种由式(I)结构表示的化合物的第二组合物：和/或其至少一种盐，其中：R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；R3是H、-CH3或Rx；R4是H或Ry；Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；环A是苯基或吡啶基；每一Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；每一Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；y是零、1或2；且z是1或2。本专利技术还提供一种治疗、遏制或抑制个体的增生性疾病的方法，其包含以下步骤：向所述个体施用包含一种或多种靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的免疫治疗剂的第一组合物和包含一种或多种由式(I)结构表示的化合物的第二组合物：和/或其至少一种盐，其中：R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；R3是H、-CH3或Rx；R4是H或Ry；Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；环A是苯基或吡啶基；每一Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；每一Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；y是零、1或2；且z是1或2。本专利技术还提供一种改良个体的抗B细胞成熟抗原(BCMA)疗法的疗效的方法，其包含以下步骤：向所述个体施用包含一种或多种靶向BCMA的免疫治疗剂的第一组合物和包含一种或多种由式(I)结构表示的化合物的第二组合物：和/或其至少一种盐，其中：R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；R3是H、-CH3或Rx；R4是H或Ry；Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；环A是苯基或吡啶基；每一Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；每一Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；y是零、1或2；且z是1或2。本专利技术还提供一种减少个体中B细胞成熟抗原(BCMA)从癌细胞脱落的方法，其包含以下步骤：向所述个体施用包含一种或多种由式(I)结构表示的化合物的组合物：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其包含一种或多种靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的免疫治疗剂和一种或多种由式(I)结构表示的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180524 US 62/675,787;20180528 US 62/667,644;20181.一种组合物，其包含一种或多种靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的免疫治疗剂和一种或多种由式(I)结构表示的化合物：



和/或其至少一种盐，其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
每一Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；
每一Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；
y是零、1或2；且
z是1或2。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种式(I)化合物由式(II)结构表示：



其中
R3是H或-CH3；且
y是零或1。


3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述一种或多种化合物由式(IV)结构表示：





4.根据权利要求1所述的组合物，其中：
R1是-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；并且
每一Ra独立地为Cl、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3和/或-O(环丙基)。


5.根据权利要求4所述的组合物，其中：环A是苯基；且R3是H。


6.根据权利要求4所述的组合物，其中：R2是-CH2CH2CF3；并且环A是苯基。


7.根据权利要求4所述的组合物，其中：
R2是-CH2CH2CF3；环A是苯基；Ra是C1-3烷基或-CH2OH；每一Rb独立地为F和/或Cl；且y是1。


8.根据权利要求4所述的组合物，其中所述一种或多种化合物由式(V)结构表示：



其中：
R3是H或Rx。


9.根据权利要求4所述的组合物，其中所述一种或多种化合物选自：(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(22)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氯苯基)-9-乙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(23)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氯苯基)-9-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(24)；(2R,3S)-N-(9-氯-5-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(25)；(2R,3S)-N-(9-氯-5-(3,5-二甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(26)；(2R,3S)-N-((3S)-9-乙基-5-(3-甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(27)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氯苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(28)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氯苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(29)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-甲基苯基)-2-氧代-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(30)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-5-(3,5-二甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(31)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-甲基苯基)-2-氧代-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(32)；(2R,3S)-N-((3S)-9-异丙基-5-(3-甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(33)；(2R,3S)-N-((3S)-9-(环丙氧基)-5-(3-甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(34)；(2R,3S)-N-((3S)-9-(环丙氧基)-5-(3-甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(35)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-5-(3-甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(36)；(2R,3S)-N-((3S)-9-甲基-2-氧代-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(37)；(2R,3S)-N-((3S)-9-甲基-2-氧代-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(38)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-5-(2-甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(39)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-氟苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(40)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-5-(3-环丙基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(41)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氯苯基)-9-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(42)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(43)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-5-(3-甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(44)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-甲基苯基)-9-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(45)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-(羟基甲基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(46)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(2-甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(47)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(48)；(2R,3S)-N-((3S)-9-甲氧基-2-氧代-5-(5-(三氟甲基)-2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(49)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(5-氯-2-吡啶基)-9-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(50)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(51)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-甲基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(52)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-氟苯基)-9-(羟基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(53)；L-缬氨酸((3S)-3-(((2R,3S)-3-氨甲酰基-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-1-基)甲酯(54)；L-丙氨酸((3S)-3-(((2R,3S)-3-氨甲酰基-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-1-基)甲酯(55)；S-(((2S,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)氨甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-L-半胱氨酸(56)；S-(((2S,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)氨甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-L-半胱氨酸叔丁酯(57)；S-(((2S,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)氨甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-L-半胱氨酸甲酯(58)；(4-(膦酰氧基)苯基)乙酸((3S)-3-(((2R,3S)-3-氨甲酰基-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-1-基)甲酯(59)；L-缬氨酰基-L-缬氨酸((3S)-3-(((2R,3S)-3-氨甲酰基-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酰基)氨基)-5-(3-氟苯基)-9-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-1-基)甲酯(60)；和其盐。


10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述化合物包含：





11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述靶向BCMA的免疫治疗剂包含嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞。


12.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述靶向BCMA的免疫治疗剂包含抗体药物结合物、双特异性抗体、三特异性抗体、三功能抗体、化学连接的Fab或双特异性T细胞接合物(BiTE)。


13.一种治疗、遏制或抑制个体的B细胞成熟抗原(BCMA)相关病症或与BCMA表达相关的疾病的方法，其包含以下步骤：向所述个体施用包含一种或多种靶向BCMA的免疫治疗剂的第一组合物和包含一种或多种由式(I)结构表示的化合物的第二组合物：



和/或其至少一种盐，其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
每一Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；
每一Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；
y是零、1或2；且
z是1或2。


14.根据权利要求13所述的方法，其中所述BCMA相关病症包含增生性疾病。


15.一种治疗、遏制或抑制个体的增生性疾病的方法，其包含以下步骤：向所述个体施用包含一种或多种靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的免疫治疗剂的第一组合物和包含一种或多种由式(I)结构表示的化合物的第二组合物：



和/或其至少一种盐，其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
每一Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；
每一Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；
y是零、1或2；且
z是1或2。


16.根据权利要求14至15中任一项所述的方法，其中所述增生性疾病是癌前病状或良性增生性病症。

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·西德兰斯基，
申请(专利权)人：艾雅拉制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US