用于治疗癌症的包含双氟烷基制造技术

本发明专利技术提供了包含双氟烷基

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的包含双氟烷基
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓酮化合物的组合物


[0001]本专利技术提供了包含双氟烷基
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓酮化合物，包括式
(I)
化合物或其前药的组合物，与包含一种或多种
B
细胞白血病
/
淋巴瘤
‑
2(Bcl
‑
2)
家族抑制剂的组合物组合
。
本专利技术还提供通过施用包含双氟烷基
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓酮化合物的组合物，其包含式
(I)
化合物或其前药以及包含一种或多种
Bcl
‑2家族抑制剂的第二组合物来治疗
、
抑止或抑制受试者的过度增殖性病症或抑制肿瘤生长的方法
。
[0002]
技术介绍

[0003]许多不同的癌症
(
包括血液恶性肿瘤
)
依赖于抗凋亡蛋白
(
包括
Bcl
‑
2、Bcl
‑
xL
和
Mcl
‑
1)
进行增殖
、
存活和抵抗化学疗法
。
新的
Bcl
‑2抑制剂
(
包括针对
Bcl
‑2和
BH3
模拟物的反义寡核苷酸
)
已经基于它们对细胞死亡的作用而被鉴定用于癌症疗法
。
然而，一些肿瘤显示出对用
Bcl
‑2抑制剂进行治疗的抗性
。
[0004]Notch
信号传导在肿瘤细胞的存活和保护它们免受化疗剂诱导的凋亡中起着重要作用
。Notch
路径在大多数实体和血液肿瘤中被激活
。Notch
信号传导是在肿瘤细胞和周围环境二者表达的锯齿状或三角形
Notch
配体与肿瘤细胞表达的
Notch
受体结合时起始
。
此种结合在跨膜结构域内起始两个随后的蛋白水解裂解，导致
Notch(ICN)
的胞内结构域释放并转位至核内
。
导致
Notch
激活的第二次蛋白水解裂解由具有
γ
‑
分泌酶活性的蛋白酶复合物调节
。
然后，
ICN
经由通过其与转录抑制因子
CSL(CBF
‑
1)
结合的经典路径或经由非经典路径
(CSL
非依赖性信号传导
)
来影响癌症的发展
。
[0005]γ
‑
分泌酶抑制剂
(GSI)
抑制
Notch
在表达
Notch
的癌细胞中具有抗肿瘤作用，并且通过调节
Bcl
‑2家族蛋白来诱导凋亡
。
[0006]本领域需要用于治疗癌症，特别是难治性
/
复发性癌症的改进疗法
。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供一种组合物，其包含一种或多种由以下式
(I)
结构表示的化合物：
[0008][0009]和
/
或其至少一种盐，其中：
[0010]R1是
‑
CH2CF3或
‑
CH2CH2CF3；
[0011]R2是
‑
CH2CF3、
‑
CH2CH2CF3或
‑
CH2CH2CH2CF3；
[0012]R3是
H、
‑
CH3或
Rx
；
[0013]R4是
H
或
R
y
；
[0014]R
x
是：
‑
CH2OC(O)CH(CH3)NH2、
‑
CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
‑
CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
[0015][0016]R
y
是：
‑
SCH2CH(NH2)C(O)OH、
‑
SCH2CH(NH2)C(O)OCH3或
‑
SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
[0017]环
A
是苯基或吡啶基；
[0018]各
R
a
独立地为
F、Cl、
‑
CN、
‑
OCH3、C1‑3烷基
、
‑
CH2OH、
‑
CF3、
环丙基
、
‑
OCH3、
‑
O(
环丙基
)
和
/
或
‑
NHCH2CH2OCH3；
[0019]各
R
b
独立地为
F、Cl、
‑
CH3、
‑
CH2OH、
‑
CF3、
环丙基和
/
或
‑
OCH3；
[0020]y
是零
、1
或2；并且
[0021]z
是零
、1
或2，
[0022]与包含
B
细胞白血病
/
淋巴瘤
‑
2(Bcl
‑
2)
抑制剂的组合物组合，附带条件是所述
Bcl
‑2抑制剂不是维奈克拉
。
[0023]本专利技术还提供一种治疗
、
抑止或抑制过度增殖性病症性病症的方法，其包括向所述受试者施用包含一种或多种由以下式
(I)
结构表示的化合物：
[0024][0025]和
/
或其至少一种盐的第一组合物，其中：
[0026]R1是
‑
CH2CF3或
‑
CH2CH2CF3；
[0027]R2是
‑
CH2CF3、
‑
CH2CH2CF3或
‑
CH2CH2CH2CF3；
[0028]R3是
H、
‑
CH3或
Rx
；
[0029]R4是
H
或
R
y
；
[0030]R
x
是：
‑
CH2OC(O)CH(CH3)NH2、
‑
CH2OC(O)C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种组合物，其包含一种或多种由以下式
(I)
结构表示的化合物：和
/
或其至少一种盐，其中：
R1是
‑
CH2CF3或
‑
CH2CH2CF3；
R2是
‑
CH2CF3、
‑
CH2CH2CF3或
‑
CH2CH2CH2CF3；
R3是
H、
‑
CH3或
Rx
；
R4是
H
或
R
y
；
R
x
是：
‑
CH2OC(O)CH(CH3)NH2、
‑
CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
‑
CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、R
y
是：
‑
SCH2CH(NH2)C(O)OH、
‑
SCH2CH(NH2)C(O)OCH3或
‑
SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；环
A
是苯基或吡啶基；各
R
a
独立地为
F、Cl、
‑
CN、
‑
OCH3、C1‑3烷基
、
‑
CH2OH、
‑
CF3、
环丙基
、
‑
OCH3、
‑
O(
环丙基
)
和
/
或
‑
NHCH2CH2OCH3；各
R
b
独立地为
F、Cl、
‑
CH3、
‑
CH2OH、
‑
CF3、
环丙基和
/
或
‑
OCH3；
y
是零
、1
或2；并且
z
是零
、1
或2，与包含
B
细胞白血病
/
淋巴瘤
‑
2(Bcl
‑
2)
抑制剂的组合物组合，附带条件是所述
Bcl
‑2抑制剂不是维奈克拉
。2.
根据权利要求1所述的组合物，其中所述
Bcl
‑2抑制剂包含
APG
‑
2575、APG
‑
1252
或其组合
。3.
根据权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述
Bcl
‑2抑制剂包含一种或多种仅
Bcl
‑2同源
3(BH3)
蛋白质
。
4.
根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述仅
BH3
蛋白质包含
Bad、Bid、Bik/NBK、Bim/Bod、Bmf、Hrk/DP5、Noxa、Puma/BBC3
或其组合
。5.
根据权利要求1所述的组合物，其中所述
Bcl
‑2抑制剂包含奥巴克拉
(obatoclax)、AT
‑
101、ABT
‑
263(
纳维克拉
(navitoclax))、AZD0466、S55746、AMG
‑
176、AZD5991、S64315/MIK665
或其组合
。6.
根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述
Bcl
‑2抑制剂包含
ABT
‑
737、
萨布克拉
(sabutoclax)、A
‑
1210477
；
S63845
；
WEHI
‑
539
；
A
‑
1155463
；
BM
‑
1197
；
S44563
；
APG
‑
1252
；
S55746
；
S655487
或其组合
。7.
根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述
Bcl
‑2抑制剂包含
Bcl
‑2反义分子
。8.
根据权利要求7所述的组合物，其中所述
Bcl
‑2反义分子包含奥利默森钠
(Oblimersen)(
根纳三思
(genasense)
，
G3139)。9.
根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述第一组合物包含一种或多种由以下式
(III)
结构表示的化合物：或其前药或盐；其中：
R1是
‑
CH2CF3或
‑
CH2CH2CF3；
R2是
‑
CH2CF3、
‑
CH2CH2CF3或
‑
CH2CH2CH2CF3；
R3是
H
或
‑
CH3；各
R
a
独立地为
F、Cl、
‑
CN、
‑
OCH3或
‑
NHCH2CH2OCH3；并且
y
是零
、1
或
2。10.
根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中：
R1是
‑
CH2CF3或
‑
CH2CH2CF3；并且
R2是
‑
CH2CF3或
‑
CH2CH2CF3。11.
根据权利要求1至
10
中任一项所述的组合物，其中：
y
是零或
1。12.
根据权利要求1至
11
中任一项所述的组合物，其中：
R1是
‑
CH2CH2CF3；并且
R2是
‑
CH2CH2CF3。13.
根据权利要求1至
12
中任一项所述的组合物，其中：
y
是零
。14.
根据权利要求1至
13
中任一项所述的组合物，其中所述式
(I)
化合物包含以下化合
物中的一种或多种：
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑1‑
甲基
‑2‑
侧氧
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(1)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑2‑
侧氧
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(2)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑1‑
甲基
‑2‑
侧氧
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙基
)
‑3‑
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(3)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑1‑
甲基
‑2‑
侧氧
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙基
)
‑2‑
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(4)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑1‑
(2H3)
甲基
‑2‑
侧氧
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(5)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑7‑
氯
‑1‑
甲基
‑2‑
侧氧
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(6)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑8‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑2‑
侧氧
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(7)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑8‑
氟
‑1‑
甲基
‑2‑
侧氧
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(8)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑2‑
侧氧
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(9)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑7‑
氟
‑1‑
甲基
‑2‑
侧氧
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(10)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑8‑
氯
‑1‑
甲基
‑2‑
侧氧
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(11)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑9‑
甲氧基
‑2‑
侧氧
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(12)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑8‑
甲氧基
‑2‑
侧氧
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(13)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑7‑
甲氧基
‑2‑
侧氧
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(14)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑8‑
氰基
‑9‑
甲氧基
‑2‑
侧氧
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(15)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑
8,9
‑
二氯
‑2‑
侧氧
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(16)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑9‑
氟
‑2‑
侧氧
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(17)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑9‑
氯
‑2‑
侧氧
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(18)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑2‑
侧氧
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑3‑
(4,4,4
‑
三氟丁基
)
‑2‑
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(19)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑8‑
甲氧基
‑2‑
侧氧
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑3‑
(4,4,4
‑
三氟丁基
)
‑2‑
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(20)
；或
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑9‑
((2
‑
甲氧基乙基
)
氨基
)
‑2‑
侧氧
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(21)。15.
根据权利要求1至
14
中任一项所述的组合物，其中所述式
(I)
化合物由以下化合物
(1)
的结构表示：
16.
根据权利要求1至
14
中任一项所述的组合物，其中所述式
(I)
化合物由以下化合物
(2)
的结构表示：
17.
根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种式
(I)
化合物由以下式
(II)
结构表示：其中
R3是
H
或
‑
CH3；并且
y
是零或
1。18.
根据权利要求
18
所述的组合物，其中所述一种或多种化合物由以下式
(IV)
结构表示：
19.
根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中：
R1是
‑
CH2CH2CF3；
R2是
‑
CH2CH2CF3或
‑
CH2CH2CH2CF3；并且各
R
a
独立地为
Cl、C1‑3烷基
、
‑
CH2OH、
‑
CF3、
环丙基
、
‑
OCH3和
/
或
‑
O(
环丙基
)。20.
根据权利要求
19
所述的组合物，其中：环
A
是苯基；并且
R3是
H。21.
根据权利要求
19
所述的组合物，其中：
R2是
‑
CH2CH2CF3；并且环
A
是苯基
。22.
根据权利要求
19
所述的组合物，其中：
R2是
‑
CH2CH2CF3；环
A
是苯基；
R
a
是
C1‑3烷基或
‑
CH2OH
；各
R
b
独立地为
F
和
/
或
Cl
；并且
y
是
1。23.
根据权利要求
19
所述的组合物，其中所述一种或多种化合物由以下式
(V)
结构表示：其中：
R3是
H
或
R
x
。24.
根据权利要求1至8和
17
至
23
中任一项所述的组合物，其中所述式
(I)
化合物包含以下化合物中的一种或多种：
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑5‑
(3
‑
氟苯基
)
‑9‑
甲基
‑2‑
侧氧
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(22)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑5‑
(3
‑
氯苯基
)
‑9‑
乙基
‑2‑
侧氧
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(23)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑5‑
(3
‑
氯苯基
)
‑9‑
异丙基
‑2‑
侧氧
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(24)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
(9
‑
氯
‑5‑
(3,4
‑
二甲基苯基
)
‑2‑
侧氧
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑3‑
(4,4,4
‑
三氟丁基
)
‑2‑
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(25)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
(9
‑
氯
‑5‑
(3,5
‑
二甲基苯基
)
‑2‑
侧氧
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑3‑
(4,4,4
‑
三氟丁基
)
‑2‑
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀
酰胺
(26)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑9‑
乙基
‑5‑
(3
‑
甲基苯基
)
‑2‑
侧氧
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(27)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑5‑
(3
‑
氯苯基
)
‑9‑
甲基
‑2‑
侧氧
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(28)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑5‑
(3
‑
氯苯基
)
‑9‑
甲基
‑2‑
侧氧
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑3‑
(4,4,4
‑
三氟丁基
)
‑2‑
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(29)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑5‑
(3
‑
甲基苯基
)
‑2‑
侧氧
‑9‑
(
三氟甲基
)
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(30)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑9‑
氯
‑5‑
(3,5
‑
二甲基苯基
)
‑2‑
侧氧
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(31)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑5‑
(3
‑
甲基苯基
)
‑2‑
侧氧
‑9‑
(
三氟甲基
)
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑3‑
(4,4,4
‑
三氟丁基
)
‑2‑
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(32)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑9‑
异丙基
‑5‑
(3
‑
甲基苯基
)
‑2‑
侧氧
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑
2,3
‑
双
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(33)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑9‑
(
环丙氧基
)
‑5‑
(3
‑
甲基苯基
)
‑2‑
侧氧
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基
)
‑3‑
(4,4,4
‑
三氟丁基
)
‑2‑
(3,3,3
‑
三氟丙基
)
琥珀酰胺
(34)
；
(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑9‑
(
环丙氧基
...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔尔，
申请(专利权)人：艾雅拉制药公司，
类型：发明
国别省市：