用于治疗Notch活化的乳腺癌的双氟烷基-1,4-苯并二氮杂卓酮化合物制造技术

本发明专利技术提供在患有Notch活化的乳腺癌的受试者中减小肿瘤尺寸、抑止或抑制肿瘤生长或延长无发展存活期或总存活期的方法，其是通过施用单独的包含双氟烷基

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗Notch活化的乳腺癌的双氟烷基
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓酮化合物


[0001]本专利技术提供在患有Notch活化的乳腺癌的受试者中减小肿瘤尺寸、抑止或抑制肿瘤生长或延长无发展存活期或总存活期的方法，其是通过施用单独的包含双氟烷基
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓酮化合物的组合物或与包含细胞毒性剂的组合物的组合来进行，所述化合物包括式(III)化合物：
[0002][0003]或其前药。Notch活化的乳腺癌可以通过以下来确定：a)一种或多种Notch基因中的活化Notch的基因更改、b)一种或多种被Notch调节的基因的过度表达、c)一种或多种Notch蛋白或被Notch调节的蛋白的过度表达或其组合。

技术介绍

[0004]Notch路径在正常乳房发育期间被活化，并且被认为是乳腺癌的关键驱动因素。在乳腺癌中，三阴性乳腺癌(TNBC)与不良预后以及缺乏可用靶向疗法相关。TNBC细胞中缺乏雌激素受体(ER)、孕酮受体和HER2的表达。TNBC占侵入性乳腺癌病例的15％到20％。由于高度的转移性发展倾向和缺乏特定靶向治疗，这些肿瘤具有更具侵袭性的表型和更差的预后。由于失去标靶受体，所以患有TNBC的患者无法受益于激素或基于曲妥珠单抗(trastuzumab)的靶向疗法。尽管这些患者与其它亚型的乳腺癌相比对化学治疗剂例如紫杉烷和蒽环霉素(anthracycline)的反应更好，但预后仍然不良。TNBC通常具有侵袭性，伴随较高的未分化细胞形态或频繁的淋巴结转移，并且通常在年轻患者中以较高的速率发展。与患有其它亚型的乳腺癌的患者相比，患有TNBC的患者倾向于在治疗后2年或3年内出现远处转移和早期复发的可能性更大；患有TNBC的患者也倾向于具有更短的存活期。Notch基因更改是潜在的肿瘤驱动因素并且已经在约10％的TNBC中被识别出。识别用于三阴性乳腺癌(TNBC)的新型治疗策略将满足未满足的需求。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供减小肿瘤尺寸、抑止肿瘤生长或抑制肿瘤生长的方法，所述肿瘤是以活化的Notch路径为特征的乳腺癌，所述方法包含以下步骤：向所述受试者施用包含一种或
多种由式(III)结构表示的化合物：
[0006][0007]或其前药或盐的组合物；其中：
[0008]R1为
‑
CH2CF3或
‑
CH2CH2CF3；
[0009]R2为
‑
CH2CF3、
‑
CH2CH2CF3或
‑
CH2CH2CH2CF3；
[0010]R3为H或
‑
CH3；
[0011]每个R
a
独立地为F、Cl、
‑
CN、
‑
OCH3和/或
‑
NHCH2CH2OCH3；并且
[0012]y为零、1或2。
[0013]本专利技术还提供在患有以活化的Notch路径为特征的乳腺癌的受试者中减小肿瘤尺寸、抑止肿瘤生长或抑制肿瘤生长的方法，所述方法包含以下步骤：向所述受试者施用包含细胞毒性剂的第一组合物和包含一种或多种由式(III)结构表示的化合物：
[0014][0015]或其前药或盐的第二组合物；其中：
[0016]R1为
‑
CH2CF3或
‑
CH2CH2CF3；
[0017]R2为
‑
CH2CF3、
‑
CH2CH2CF3或
‑
CH2CH2CH2CF3；
[0018]R3为H或
‑
CH3；
[0019]每个R
a
独立地为F、Cl、
‑
CN、
‑
OCH3和/或
‑
NHCH2CH2OCH3；并且
[0020]y为零、1或2。
附图说明
[0021]本说明书的结论部分中特别指出并明确主张了被视为本专利技术的主题。然而，关于组织和操作方法以及它们的对象、特点和优点的本专利技术可以通过在与随附图式一起阅读时参考以下详细说明来最好地加以理解，在这些随附图式中：
[0022]图1A
‑
J：Notch活化标签与化合物(1)功效之间的相关性。在具有以下Notch
‑
开通(Notch
‑
on)基因表达标签的患者来源的异种移植(PDX)模型中，肿瘤体积随用媒剂(圆圈)
或化合物(1)(正方形)进行的治疗后天数而变：CTG
‑
1374(图1A)、CTG
‑
1408(图1B)、CTG
‑
2010(图1C)、CTG
‑
1340(图1D)和CTG
‑
2488(图1E)。在不具有以下Notch活化标签的PDX模型中，肿瘤体积随用媒剂(圆圈)或化合物(1)(正方形)进行的治疗后天数而变：CTG
‑
1646(图1F)、CTG
‑
1167(图1G)、CTG
‑
1941(图1H)、CTG
‑
0017(图1I)和CTG
‑
1520(图1J)。**数据显示为平均值
±
SEM，n＝5只动物/组，其中n＝4只的虚线除外。
[0023]图2A
‑
B：显示乳腺癌患者来源的异种移植(PDX)模型中的Notch
‑
开通基因表达标签和Notch基因更改的热图。来自Champions的数据库的65个患者来源的异种移植(PDX)乳腺癌模型中21个被Notch调节的基因(HEY1、NOTCH1、HEYL、NOTCH2、OLFM4、MYC、CDK6、HEY2、KIT、NRARP、MVP、HES6、CDKN2D、NOTCH4、NOTCH3、HES4、HES5、CCND1、HES1、CDKN1B、HES2)的差异表达和所识别的Notch基因更改(NRR/PEST、功能丧失(LOF)、野生型、基因融合或内部缺失或意义不明确的突变(VUS))。活化Notch
‑
开通簇示于左侧，并且富含Notch基因更改例如融合、内部缺失和NRR/PEST突变。图2B是图2A的活化Notch簇的放大图。
[0024]图3：用单独的化合物(1)和与艾日布林(Eribulin)的组合进行的先前治疗对治疗撤消后的肿瘤再生长的作用。将Notch活化的TNBC PDX肿瘤(CTG
‑
1374)皮下(胁腹)植入裸小鼠中。当平均肿瘤体积为～200mm3时，开始用媒剂、化合物(1)(3mg/kg PO 4启用/3停用)、艾日布林(0.5mg/kg IV QW)或化合物(1)与艾日布林的组合进行的治疗。在第40天，停止初始治疗。肿瘤体积以mm3为单位表示。4周后终止治疗，并且追踪肿瘤的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在患有以活化的Notch路径为特征的乳腺癌的受试者中减小肿瘤尺寸、抑止肿瘤生长或抑制肿瘤生长的方法，其包含以下步骤：向所述受试者施用包含一种或多种由式(III)结构表示的化合物：或其前药或盐的组合物；其中：R1为
‑
CH2CF3或
‑
CH2CH2CF3；R2为
‑
CH2CF3、
‑
CH2CH2CF3或
‑
CH2CH2CH2CF3；R3为H或
‑
CH3；每个R
a
独立地为F、Cl、
‑
CN、
‑
OCH3和/或
‑
NHCH2CH2OCH3；并且y为零、1或2。2.一种在患有以活化的Notch路径为特征的乳腺癌的受试者中减小肿瘤尺寸、抑止肿瘤生长或抑制肿瘤生长的方法，其包含以下步骤：向所述受试者施用包含细胞毒性剂的第一组合物及包含一种或多种由式(III)结构表示的化合物：或其前药或盐的第二组合物；其中：R1为
‑
CH2CF3或
‑
CH2CH2CF3；R2为
‑
CH2CF3、
‑
CH2CH2CF3或
‑
CH2CH2CH2CF3；R3为H或
‑
CH3；每个R
a
独立地为F、Cl、
‑
CN、
‑
OCH3和/或
‑
NHCH2CH2OCH3；并且y为零、1或2。3.根据权利要求1所述的方法，其中：R1为
‑
CH2CF3或
‑
CH2CH2CF3；并且R2为
‑
CH2CF3或
‑
CH2CH2CF3。4.根据权利要求1所述的方法，其中：y为零或1。
5.根据权利要求1所述的方法，其中：R1为
‑
CH2CH2CF3；并且R2为
‑
CH2CH2CF3。6.根据权利要求1所述的方法，其中：y为零。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述化合物包含：(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
双(3,3,3
‑
三氟丙基)琥珀酰胺(1)；(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
双(3,3,3
‑
三氟丙基)琥珀酰胺(2)；(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基)
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑3‑
(3,3,3
‑
三氟丙基)琥珀酰胺(3)；(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基)
‑3‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑2‑
(3,3,3
‑
三氟丙基)琥珀酰胺(4)；(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑1‑
(2H3)甲基
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
双(3,3,3
‑
三氟丙基)琥珀酰胺(5)；(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑7‑
氯
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
双(3,3,3
‑
三氟丙基)琥珀酰胺(6)；(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑8‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
双(3,3,3
‑
三氟丙基)琥珀酰胺(7)；(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑8‑
氟
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
双(3,3,3
‑
三氟丙基)琥珀酰胺(8)；(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
双(3,3,3
‑
三氟丙基)琥珀酰胺(9)；(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑7‑
氟
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
双(3,3,3
‑
三氟丙基)琥珀酰胺(10)；(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑8‑
氯
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
双(3,3,3
‑
三氟丙基)琥珀酰胺(11)；(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑9‑
甲氧基
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
双(3,3,3
‑
三氟丙基)琥珀酰胺(12)；(2R,3S)
‑
N
‑
((3S)
‑8‑
甲氧基
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
双(3,3,3
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：马蒂，
申请(专利权)人：艾雅拉制药公司，
类型：发明
国别省市：