本发明专利技术提供包含双氟烷基‑1,4‑苯并二氮杂
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂䓬酮化合物的组合组合物和其使用方法
本专利技术提供包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂酮化合物(包括式(I)化合物或其前药)的组合物；以及额外癌症治疗剂和其用于治疗疾病和病症(如癌症)的使用方法。
技术介绍
已知苯并二氮杂酮化合物作为Notch抑制剂可用于治疗与Notch路径相关的病状(如癌症和其它增生性疾病)。使用苯并二氮杂酮化合物与其它癌症治疗剂的组合可以增强苯并二氮杂酮化合物治疗癌症的疗效。
技术实现思路
本专利技术提供一种组合物，其包含一种或多种由式(I)结构表示的化合物：和/或其至少一种盐，其中：R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；R3是H、-CH3或Rx；R4是H或Ry；Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、或Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；环A是苯基或吡啶基；每一Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；每一Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；y是零、1或2；并且z是零、1或2所述组合物与额外癌症治疗剂组合。本专利技术还提供一种治疗、遏制或抑制个体的增生性疾病的方法，其包含以下步骤：向所述个体施用第一组合物，所述第一组合物包含一种或多种由式(I)结构表示的化合物：和/或其至少一种盐，其中：R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；R3是H、-CH3或Rx；R4是H或Ry；Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、或Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；环A是苯基或吡啶基；每一Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；每一Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；y是零、1或2；并且z是零、1或2以及包含额外癌症治疗剂的第二组合物。具体实施方式在以下详细描述中，阐述了许多具体细节以便提供对本专利技术的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些具体细节的情况下实践本专利技术。在其它情况下，没有详细描述众所周知的方法、程序和组件，以免使本专利技术含糊不清。在一个实施例中，本专利技术的组合物或用于本专利技术的方法的组合物包含一种或多种γ分泌酶抑制剂。在一个实施例中，γ分泌酶抑制剂包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂酮化合物。在一个实施例中，本专利技术的组合物或用于本专利技术的方法的组合物包含一种或多种NOTCH抑制剂。在一个实施例中，NOTCH抑制剂包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂酮化合物。双氟烷基-1,4-苯并二氮杂酮化合物在一个实施例中，本专利技术提供组合物，所述组合物包含由式(I)结构表示的化合物：和/或其至少一种盐，其中：R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；R3是H、-CH3或Rx；R4是H或Ry；Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、或Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；环A是苯基或吡啶基；每一Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；每一Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；y是零、1或2；并且z是零、1或2。在一个实施例中，本专利技术提供包含由式(II)结构表示的化合物的组合物：其中R3是H或-CH3；且y是零或1。在一个实施例中，本专利技术提供包含式(III)化合物的组合物：或其前药或盐；其中：R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；R3是H或-CH3；每一Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3和/或-NHCH2CH2OCH3；并且y是零、1或2。在一个实施例中，R2是-CH2CF3或-CH2CH2CF3。在一个实施例中，R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3并且R2是-CH2CF3或-CH2CH2CF3。在另一实施例中，R1是-CH2CH2CF3且R2是-CH2CH2CF3。在一个实施例中，y是零或1。在另一实施例中，y是1或2。在另一实施例中，y是1或2。在一个实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(1)在另一实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-双(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(2)在另一实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(3)；在另一实施例中，式(III)化合物包含：(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(4)；在另本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种组合物，其包含一种或多种由以下式(I)结构表示的化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180506 US 62/667,5401.一种组合物，其包含一种或多种由以下式(I)结构表示的化合物：
和/或其至少一种盐，其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
每一Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-NHCH2CH2OCH3；
每一Rb独立地为F、Cl、-CH3、-CH2OH、-CF3、环丙基和/或-OCH3；
y是零、1或2；并且
z是零、1或2，
所述组合物与额外癌症治疗剂组合。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式(I)化合物由以下化合物(1)结构表示：
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式(I)化合物由以下化合物(2)结构表示：
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式(I)化合物由以下化合物(22)结构表示：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述额外癌症治疗剂包含哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的一种或多种抑制剂和顺铂。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述mTOR抑制剂包含依维莫司(Everolimus)。
7.一种治疗、遏制或抑制个体的增生性疾病的方法，其包含以下步骤：向所述个体施用包含第一组合物的第一组合物，所述第一组合物包含一种或多种由以下式(I)结构表示的化合物：
和/或其至少一种盐，其中：
R1是-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2是-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3是H、-CH3或Rx；
R4是H或Ry；
Rx是：-CH2OC(O)CH(CH3)NH2、-CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
Ry是：-SCH2CH(NH2)C(O)OH、-SCH2CH(NH2)C(O)OH3或-SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3；
环A是苯基或吡啶基；
每一Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3、C1-3烷基、-CH2OH、-CF3、环丙基、-OCH3、-O(环丙基)和/或-...
【专利技术属性】
技术研发人员：马蒂·戴维斯，
申请(专利权)人：艾雅拉制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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