用缓释脂质体麻醉剂组合物治疗髋部疼痛制造技术

在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。在多囊脂质体内。在多囊脂质体内。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用缓释脂质体麻醉剂组合物治疗髋部疼痛
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2021年1月11日提交的美国临时申请号63/135,849的优先权，通过引用将该申请全文纳入本文。

技术介绍

[0003]国际疼痛研究协会将疼痛描述为“与实际或潜在的组织损伤相关联，或以这种损伤来描述的不愉快的感觉或情绪体验”。参见Raja,Srinivasa N.a等,“国际疼痛研究协会修订后的疼痛定义：概念、挑战与妥协(The revised International Association for the Study of Pain definition of pain:concepts,challenges,and compromises),”PAIN:2020年9月
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第161卷
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第9期
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第1976
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1982页,doi:10.1097/j.pain.0000000000001939因此，疼痛的表现和感知是一种复杂的现象，有多种病因和因素对疼痛的感知产生影响。疼痛的感知随持续时间、频率和模式而不同，这取决于疼痛的起因和慢性程度。
[0004]髋部和骨盆相关髋部疼痛是髋关节内及其周围的病理状态的临床表现，包括急性和慢性过程。髋部疼痛可能来自其他病变部位，例如脊柱或内脏器官，或者也可能源于髋关节内及其周围的病变。急性髋部疼痛通常是局限性的，通过适当的非手术和手术治疗即可缓解，而慢性疼痛则是一种长期病症，需要根据诊断持续治疗。髋部疼痛作为一个总的类别，包括与疾病过程和炎症有关的疼痛，也包括与损伤或外伤有关的疼痛，例如髋部或骨盆骨折、脱臼和撕裂以及过度劳损综合征，结构异常，包括髋部发育不良和股骨髋臼撞击，髋部退行性病变，包括骨关节炎，以及与手术相关的疼痛，包括髋部骨折和髋部创伤治疗、髋关节置换手术以及骨盆截骨和骨盆重建手术。
[0005]无论是由于炎症、持续性疾病过程还是结构异常引起的髋部疼痛，都会导致生活质量下降，在许多情况下还会造成严重的功能障碍。髋关节内及其周围的疼痛被认为是导致行动不便的主要原因。持续或慢性疼痛会导致严重的情绪和心理不适应反应，适应性社会反应包括减少参与活动和与同伴的交流。
[0006]因此，仍然需要治疗对象的髋部疼痛的方法。

技术实现思路

[0007]在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸，以及布比卡因或其盐、例如盐酸盐；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
[0008]在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸，以及磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
[0009]在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
[0010]在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
[0011]布比卡因或其盐；
[0012]磷酸；
[0013]脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
[0014]任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
[0015]a)制备包含磷酸的第一水性成分；
[0016]b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
[0017]c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
[0018]d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
[0019]e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
[0020]在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合一定量的第一水相和一定量的挥发性水不溶性溶剂相来提供一定量的第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在高剪切混合器中混合并乳化所述第一乳液和一定量的第二水相，以提供一定量的第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；以及c)从第二乳液中除去挥发性水不溶性溶剂，以形成一定量的多囊脂质体颗粒组合物，其中，所述溶剂的除去包括将第二乳液与惰性气体流接触；并且其中，所述工艺进一步包括初级过滤，其中使用具有滤膜的过滤器对多囊脂质体颗粒组合物进行错流过滤，其中多囊脂质体颗粒组合物不通过滤膜；其中，所有步骤都在无菌条件下进行，所有溶液都经过无菌过滤，多囊脂质体颗粒组合物可立即用于人体给药；并且其中，初级过滤包括：多囊脂质体颗粒组合物的第一浓缩；以及缓冲液交换，使多囊脂质体颗粒组合物的pH在约5～约8之间；初级过滤在约0.1psi～约20psi，例如约7psi的跨膜压强下进行。
[0021]在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用具有预定的均匀粒径分布的多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合第一水相和挥发性水不溶性溶剂相来提供第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在混合器中混合并乳化所述第一乳液和第二水相，以提供第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；c)利用至少一个喷射环、至少一个喷射管或至少一个配合装置使惰性气体鼓泡通过第二乳液，从第二乳液中喷射出挥发性水不溶性溶剂，以形成多囊脂质体颗粒的水性悬浮液；d)进行初级过滤，其中使用过滤器对多囊脂质体颗粒的水性悬浮液进行错流过滤，以将第二水相与水
性成分进行交换，以提供初始量的水性介质，其中，过滤器的膜孔径为0.07～0.45μm；e)通过错流过滤进行次级过滤，以减少初始量，以提供后续量为初始量的10％～90％的水性介质，并且其中，错流过滤使用过滤面积为23平方英尺以上的工艺规模切向流过滤器来进行，其中，所有步骤都在无菌条件下进行；f)组合物的制备量或批次大于一升；其中，第一乳液在体积至少为10升的第一乳化容器中混合；以及g)其中均匀粒径分布的数量加权平均粒径至少为10微米。
[0022]在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括：
[0023]向对象施用包含多囊本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。2.一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：布比卡因或其盐；磷酸；脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：a)制备包含磷酸的第一水性成分；b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。3.如权利要求1或2所述的方法，其中，水相还包含盐酸。4.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，两性脂质选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、二酰基二甲基铵丙烷和硬脂胺。5.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中，中性脂质是至少一种甘油三酯。6.如权利要求1～5中任一项所述的方法，其中，药物组合物包含治疗有效量的磷酸布比卡因。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，药物组合物包含等价于约20mg～约300mg布比卡因的量的磷酸布比卡因。8.如权利要求7所述的方法，其中，药物组合物包含等价于约133mg～约266mg布比卡因的量的磷酸布比卡因。9.在一些实施方式中，方法不包括通过硬膜外注射来施用药物组合物。10.如权利要求1～9中任一项所述的方法，其中，方法包括通过腹横肌平面(TAP)阻滞来施用药物组合物。11.如权利要求10所述的方法，其中，在完成髋部治疗之后施用药物组合物。12.如权利要求10或11所述的方法，其中，方法包括通过超声引导下的腹横肌平面(TAP)阻滞来施用药物组合物。13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，方法不包括在完成治疗之后向对象施用阿片类药物。14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，方法包括在完成治疗之后向对象施用阿片类药物。15.如权利要求14所述的方法，其中，方法包括在完成治疗之后向对象施用少于200mg、例如少于100mg、例如少于50mg、例如少于25mg的阿片类药物。
16.如权利要求15所述的方法，其中，阿片类药物是羟考酮，并且方法包括在完成治疗后的最初约72小时内，施用总量少于或等于10mg的羟考酮或施用总量少于或等于15mg的吗啡。17.如权利要求11～16中任一项所述的方法，其中，方法包括在完成治疗之后向对象施用非阿片类镇痛药。18.如权利要求14～17中任一项所述的方法，其中，对象是第一对象，在完成治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成髋部治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受包含以下成分的药物组合物：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。19.如权利要求14～17中任一项所述的方法，其中，对象是第一对象，在完成治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受包含以下成分的药物组合物：包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：布比卡因或其盐；磷酸；脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：a)制备包含磷酸的第一水性成分；b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。20.如权利要求18或19所述的方法，其中，第二对象在完成髋部治疗后接受非脂质体布比卡因或其盐。21.如权利要求20所述的方法，其中，第二对象在完成髋部治疗后接受非脂质体布比卡因盐酸盐。22.如权利要求18、19、20或21中任一项所述的方法，其中，向第一对象施用的阿片类药物的总量比向第二对象施用的阿片类药物的总量低约20％，例如低至少约30％，例如低至少约40％，例如低至少约50％。23.如权利要求18、19、20、21或22中任一项所述的方法，其中，在第一对象完成治疗后的最初约24小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成髋部治疗后的最初约24小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量。24.如权利要求18～23中任一项所述的方法，其中，在第一对象完成治疗后的最初约48小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成髋部治疗后的最初约48小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量。
25.如权利要求18～24中任一项所述的方法，其中，在第一对象完成治疗后的最初约7天内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成髋部治疗后的最初约7天内向第二对象施用的阿片类药物的总量。26.如权利要求18～25中任一项所述的方法，其中，在第一对象完成治疗后的最初约14天内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成髋部治疗后的最初约14天内向第二对象施用的阿片类药物的总量。27.如权利要求23所述的方法，其中，在第一对象完成治疗后的最初约24小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量比在第二对象完成髋部治疗后的最初约24小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量低至少约20％，例如低至少约30％，例如低至少约40％，例如低至少约50％。28.如权利要求24所述的方法，其中，在第一对象完成治疗后的最初约48小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量比在第二对象完成髋部治疗后的最初约48小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量低至少约20％，例如低至少约30％，例如低至少约40％，例如低至少约50％。29.如权利要求25所述的方法，其中，在第一对象完成治疗后的最初约7天内，向第一对象施用的阿片类药物的总量比在第二对象完成髋部治疗后的最初约7天内向第二对象施用的阿片类药物的总量低至少约20％，例如低至少约30％，例如低至少约40％，例如低约50％。30.如权利要求26所述的方法，其中，在第一对象完成治疗后的最初约14天内，向第一对象施用的阿片类药物的总量比在第二对象完成髋部治疗后的最初约14天内向第二对象施用的阿片类药物的总量低至少约20％，例如低至少约30％，例如低约40％。31.如权利要求1～17中任一项所述的方法，其中，在完成治疗后的最初72小时内，对象的VAS疼痛强度评分的AUC为约100～约200，例如约125～175，例如约140～160，例如约150，例如约147.9。32.如权利要求18～30中任一项所述的方法，其中，在第一对象完成治疗后的最初约72小时内，第一对象的VAS疼痛强度评分的AUC为约100～约200，例如约125～175，例如约140～160，例如约150，例如约147.9；在第二对象完成髋部治疗后的最初约72小时内，第二对象的VAS疼痛强度评分的AUC为约150～约250，例如约165～200，例如约170～190，例如约175～180，例如约178.5。33.如权利要求18～30中任一项所述的方法，其中，在第一对象完成治疗后的最初约72小时内，第一对象的VAS疼痛强度评分的AUC比在第二对象完成髋部治疗后的最初约72小时内的第二对象的VAS疼痛强度评分的AUC低至少约10％，例如低至少约17％，例如低至少约27％～约25％，例如低至少约25％。34.如权利要求1～18或31中任一项所述的方法，其中，对象根据OBAS量表确定具有瘙痒评分小于4分，例如0、1、2或3分的痛苦。35.如权利要求18～30或32～33中任一项所述的方法，其中，第一对象根据OBAS量表确定具有低于第二对象的瘙痒评分的痛苦。36.如权利要求1～17、31或34中任一项所述的方法，其中，对于等价于约133mg布比卡因的本文所述的药物组合物的量，在完成治疗后的约120小时后，对象体内的布比卡因的血
浆浓度为约150ng/mL～约250ng/mL，例如约175ng/mL～约225ng/mL，例如约200ng/mL，例如约210ng/mL。37.如权利要求18～30、32～33或35中任一项所述的方法，其中，在第一对象完成治疗后的约120小时后，第一对象体内的布比卡因的血浆浓度比第二对象体内的布比卡因的血浆浓度高至少约10％，例如高至少约20％，例如高至少约30％，例如高至少约40％，例如高50％。38...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：帕西拉制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：