【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、布比卡因缓释麻醉制剂已被开发用于延长镇痛持续时间。多囊脂质体布比卡因已被批准用于单剂量渗透以产生术后局部镇痛，以及作为肌间沟臂丛神经阻滞以产生术后局部镇痛(参见处方信息www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/022496s9lbl.pdf)。然而，还希望为儿科患者提供疼痛治疗。接受手术的儿童通常经历中度至重度的术后疼痛，并且可能难以控制。当术后疼痛不受控制时，患者可能会出现不良后果，包括并发症、延迟愈合、住院时间延长以及发展成慢性术后疼痛。疼痛管理对于诸如脊柱和心脏手术之类的手术尤其重要，因为这些手术在术后期间可能会相当痛苦。
2、美国麻醉医师协会(asa)建议对儿科患者采用多模式疼痛管理方法，策略可包括非甾体类抗炎药和对乙酰氨基酚以及局部麻醉。虽然局部麻醉药盐酸罗哌卡因(hcl)和盐酸布比卡因可用于成人患者，但目前尚未批准用于不满12的儿科患者。麻醉剂的药代动力学(pk)曲线可能因年龄而异，与年龄较大的儿童和成人相比，年少儿童的盐酸罗哌卡因和盐酸布比卡因的清除率更低。尽管如此，一项使用儿科区域麻醉网络对>90,000名儿科患者的数据进行的观察性研究报告称，使用局部麻醉剂(包括盐酸罗哌卡因和盐酸布比卡因)总体上是安全的，并且提供的麻醉效果与之前在成人中观察到的麻醉效果相当。
3、(布比卡因脂质体)是布比卡因的长效制剂，被批准通过局部浸润或肌间沟臂丛神经阻滞用于成人术后长时间镇痛。与盐酸布比卡因的水性制剂不同，在中，布比卡因的
4、仍然需要一种用于治疗儿科对象(例如人类儿童)的疼痛的方法，例如用于治疗儿科对象(例如人类儿童)的不包括使用阿片类物质的方法。
技术实现思路
1、在一些实施方式中，本文提供了治疗儿科对象的疼痛的方法，所述方法包括向对象给予包含布比卡因的药物组合物，其中，所述组合物不包含阿片类物质。
2、在一些实施方式中，本文提供了治疗儿科对象的疼痛的方法，所述方法包括向对象给予包含布比卡因的药物组合物，其中，所述组合物不包含阿片类物质，其中，所述组合物是多囊泡脂质体颗粒药物组合物。
3、在一些实施方式中，本文提供了治疗儿科对象的疼痛的方法，所述方法包括向对象给予包含布比卡因的药物组合物，其中，所述组合物不包含阿片类物质，其中，布比卡因在对象中的表观消除半衰期是约4小时至约50小时，例如约4小时至约48小时，例如约5小时至约45小时，例如约15小时至约35小时，例如约24.9小时至26.8小时。
4、在一些实施方式中，本文提供了治疗儿科对象的疼痛的方法，所述方法包括向对象给予包含下述的药物组合物：a)多囊泡脂质体，所述多囊泡脂质体包含：至少一种两亲性脂质和至少一种中性脂质；和b)水相，所述水相包括：至少一种多羟基羧酸和至少一种二质子或三质子无机酸；和磷酸布比卡因，其中水相被包封在多囊泡脂质体内。
5、在一些实施方式中，本文提供了治疗儿科对象的疼痛的方法，所述方法包括向对象给予包含下述的药物组合物：a)多囊泡脂质体，所述多囊泡脂质体包含：至少一种两亲性脂质和至少一种中性脂质；和b)水相，所述水相包括磷酸布比卡因，其中，所述水相被包封在多囊泡脂质体内。
6、在一些实施方式中，本文提供了治疗儿科对象的疼痛的方法，所述方法包括向对象给予药物组合物，所述药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊泡脂质体，所述多囊泡脂质体包含：
7、布比卡因或其盐；
8、磷酸；
9、脂质组分，所述脂质组分包含至少一种两亲性脂质和至少一种缺乏亲水头部基团的中性脂质；和
10、任选地，胆固醇和/或植物甾醇，其中所述多囊泡脂质体通过包括以下步骤的方法制备：
11、a)制备包含磷酸的第一水性组分；
12、b)制备脂质组分，所述脂质组分包含至少一种有机溶剂、至少一种两亲性脂质和至少一种缺乏亲水头部基团的中性脂质；
13、c)混合所述第一水性组分和所述脂质组分以形成油包水型乳液，其中，至少一种组分包含布比卡因或其盐；
14、d)将所述油包水型乳液与第二水性组分混合以形成溶剂球粒；以及
15、e)从溶剂球粒中去除有机溶剂以形成包封有磷酸布比卡因的多囊泡脂质体。
16、在一些实施方式中，本文提供了治疗儿科对象的疼痛的方法，所述方法包括向对象给予多囊泡脂质体颗粒药物组合物，该多囊泡脂质体颗粒药物组合物通过包含下述步骤的方法制造：a)通过混合一定体积的第一水相和一定体积的挥发性水不混溶性溶剂相来提供一定体积的第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两亲性脂质和至少一种中性脂质；b)在高剪切混合器中混合并乳化所述第一乳液和一定体积的第二水相，以提供一定体积的第二乳液，所述第二乳液包含连续水相；c)从第二乳液去除挥发性水不混溶性溶剂以形成一定体积的多囊泡脂质体颗粒组合物，其中所述溶剂去除包括使第二乳液与惰性气流接触；并且其中所述方法还包括使用具有膜的过滤器通过交叉流过滤对多囊泡脂质体颗粒组合物进行初级过滤，其中多囊泡脂质体颗粒组合物不穿过该膜；其中所有步骤均在无菌条件下进行，并且其中所有溶液均经过无菌过滤，并且其中多囊泡脂质体颗粒组合物立即适合给予人类；并且其中初级过滤包括：多囊泡脂质体颗粒组合物的第一浓缩；和缓冲液交换，导致多囊泡脂质体颗粒组合物的ph为约5至约8，并且初级过滤在约0.1psi至约20psi，例如至约7psi的跨膜压下进行。
17、在一些实施方式中，本文提供了治疗儿科对象的疼痛的方法，所述方法包括向对象给予预定的均匀尺寸分布的多囊泡脂质体颗粒药物组合物，该多囊泡脂质体颗粒药物组合物通过包含下述步骤的方法制造：a)通过混合第一水相和挥发性水不混溶性溶剂相来提供第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两亲性脂质和至少一种中性脂质；b)在混合器中混合并乳化所述第一乳液和第二水相以提供第二乳液，所述第二乳液包含连续水相；c)通过使用至少一个喷淋环、至少一根喷淋管或至少一个接头(fit)使惰性气体鼓泡通过第二乳液，由此从第二乳液喷淋(sparging)挥发性水不混溶性溶剂，以形成多囊泡脂质体颗粒的水悬浮液；d)通过使用过滤器进行交叉流过滤，对多囊泡脂质体颗粒的水悬浮液进行初级过滤，以将第二水相与水性组分交换以提供初始体积的水性介质，其中过滤器的膜孔径为0.07至0.45μm；e)通过交叉过滤进行二级过滤，以减小初始体积，从而提供后续体积的水性介质，其该后续体积为初始体积的10％至90％，进一步地，其中交叉流过滤是用工艺规模的切向流过滤器进行，过滤面积为23平方英尺或更大，其中所有步骤均在无菌条件下进行本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗儿科对象的疼痛的方法，所述方法包括向对象给予药物组合物，所述药物组合物包含：a)多囊泡脂质体，所述多囊泡脂质体包含：至少一种两亲性脂质和至少一种中性脂质；和b)水相，所述水相包括磷酸布比卡因，其中，所述水相被包封在多囊泡脂质体内。
2.一种治疗儿科对象的疼痛的方法，所述方法包括向对象给予药物组合物，所述药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊泡脂质体，所述多囊泡脂质体包含：
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述水相还包含盐酸。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述两亲脂质选自下组：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、二酰基二甲基铵丙烷和硬脂胺。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述中性脂质是至少一种甘油三酯。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含治疗有效量的磷酸布比卡因。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含相当于约40mg至约266mg
8.如权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物包含约60mg至约200mg的布比卡因。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物包含约80mg至约160mg的布比卡因。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，儿科对象正在经历或已经手术。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，儿科对象正在经历或已经经历过脊柱手术。
12.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，儿科对象正在经历或已经经历过心脏手术。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，儿科对象是年龄在6岁至小于12岁的人类。
14.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，儿科对象是年龄在12岁至小于17岁的人类。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法不包括在给予对象药物组合物后，向对象给予阿片类物质。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法包括在给予对象药物组合物后向对象给予阿片类物质。
17.如权利要求16所述的方法，其中，所述阿片类物质是羟考酮，并且所述方法包括：在向对象给予药物组合物后的最初约72小时内，以小于15mg的总量给予羟考酮。
18.如权利要求11至17中任一项所述的方法，其中，所述方法包括在向对象给予药物组合物后，向对象给予非阿片类镇痛剂。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中儿科对象是第一对象，在向第一对象给予药物组合物后，该儿科对象中的布比卡因的血浆AUC0-∞值相比于向第二儿科对象给予含量等同于向第一对象给予的布比卡因的一半量的非脂质体布比卡因后，在第二儿科对象中的布比卡因的血浆AUC0-∞值，其高至少约120％，例如高至少约130％，例如高至少约140％，例如高至少150％。
20.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，儿科对象是正在经历或已经经历过手术例如脊柱手术的年龄为6岁至小于12岁的对象，并且在手术例如脊柱手术后，对象中的布比卡因的血浆C最大为约250ng/mL至约440ng/mL，例如约320ng/mL。
21.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，儿科对象是正在经历或已经经历过手术例如脊柱手术的年龄为12岁至小于17岁的对象，并且在手术例如脊柱手术后，对象中的布比卡因的血浆C最大为约200ng/mL至约600ng/mL，例如约225ng/mL至约400ng/mL，例如约246ng/mL至296ng/mL。
22.如权利要求1至10或12中任一项所述的方法，其中，儿科对象是正在经历或已经经历过心脏手术的年龄为6岁至小于12岁的对象，并且在心脏手术后，对象中的布比卡因的血浆C最大为约250ng/mL至约1300ng/mL，例如约275ng/mL至约500ng/mL，例如约300ng/mL至约450ng/mL，例如约307ng/mL至约320ng/mL。
23.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，所述儿科对象是年龄为12岁到小于17岁的对象，并且儿科对象的布比卡因的血浆T最大为向对象给予药物组合物后的约1.1小时。
24.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，所述儿科对象是年龄为12岁到小于17岁的对象，并且儿科对象的布比卡因的第一血浆T最大为向对象给予药物组合物后的约1.1小时，布比卡因的第二血浆T最大为向对象给予药物组合物后的约18...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗儿科对象的疼痛的方法，所述方法包括向对象给予药物组合物，所述药物组合物包含：a)多囊泡脂质体，所述多囊泡脂质体包含：至少一种两亲性脂质和至少一种中性脂质；和b)水相，所述水相包括磷酸布比卡因，其中，所述水相被包封在多囊泡脂质体内。
2.一种治疗儿科对象的疼痛的方法，所述方法包括向对象给予药物组合物，所述药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊泡脂质体，所述多囊泡脂质体包含：
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述水相还包含盐酸。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述两亲脂质选自下组：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、二酰基二甲基铵丙烷和硬脂胺。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述中性脂质是至少一种甘油三酯。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含治疗有效量的磷酸布比卡因。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含相当于约40mg至约266mg量的布比卡因。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物包含约60mg至约200mg的布比卡因。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物包含约80mg至约160mg的布比卡因。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，儿科对象正在经历或已经手术。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，儿科对象正在经历或已经经历过脊柱手术。
12.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，儿科对象正在经历或已经经历过心脏手术。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，儿科对象是年龄在6岁至小于12岁的人类。
14.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，儿科对象是年龄在12岁至小于17岁的人类。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法不包括在给予对象药物组合物后，向对象给予阿片类物质。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法包括在给予对象药物组合物后向对象给予阿片类物质。
17.如权利要求16所述的方法，其中，所述阿片类物质是羟考酮，并且所述方法包括：在向对象给予药物组合物后的最初约72小时内，以小于15mg的总量给予羟考酮。
18.如权利要求11至17中任一项所述的方法，其中，所述方法包括在向对象给予药物组合物后，向对象给予非阿片类镇痛剂。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中儿科对象是第一对象，在向第一对象给予药物组合物后，该儿科对象中的布比卡因的血浆auc0-∞值相比于向第二儿科对象给予含量等同于向第一对象给予的布比卡因的一半量的非脂质体布比卡因后，在第二儿科对象中的布比卡因的血浆auc0-∞值，其高至少约120％，例如高至少约130％，例如高至少约140％，例如高至少150％。
20.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，儿科对象是正在经历或已经经历过手术例如脊柱手术的年龄为6岁至小于12岁的对象，并且在手术例如脊柱手术后，对象中的布比卡因的血浆c最大为约250ng/ml至约440ng/ml，例如约320ng/ml。
21.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，儿科对象是正在经历或已经经历过手术例如脊柱手术的年龄为12岁至小于17岁的对象，并且在手术例如脊柱手术后，对象中的布比卡因的血浆c最大为约200ng/ml至约600ng/ml，例如约225ng/ml至约400ng/ml，例如约246ng/ml至296ng/ml。
22.如权利要求1至10或12中任一项所述的方法，其中，儿科对象是正在经历或已经经历过心脏手术的年龄为6岁至小于12岁的对象，并且在心脏手术后，对象中的布比卡因的血浆c最大为约250ng/ml至约1300ng/ml，例如约275ng/ml至约500ng/ml，例如约300ng/ml至约450ng/ml，例如约307ng/ml至约320ng/ml。
23.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，所述儿科对象是年龄为12岁到小于17岁的对象，并且儿科对象的布比卡因的血浆t最大为向对象给予药物组合物后的约1.1小时。
24.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，所述儿科对象是年龄为12岁到小于17岁的对象，并且儿科对象的布比卡因的第一血浆t最大为向对象给予药物组合物后的约1.1小时，布比卡因的第二血浆t最大为向对象给予药物组合物后的约18.0小时。
25.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，所述儿科对象是正在经历或已经经历过手术例如脊柱手术的年龄为6岁到小于12岁的对象，并且儿科对象的布比卡因的血浆t最大为向对象给予药物组合物后的约2.4小时。
26.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，所述儿科对象是正在经历或已经经历过手术例如脊柱手术的年龄为6岁到小于12岁的对象，并且儿科对象的布比卡因的第一血浆t最大为向对象给予药物组合物后的约2.4小时，布比卡因的第二血浆t最大为向对象给予药物组合物后的约15.3小时。
27.如权利要求1至10或12中任一项所述的方法，其中，所述儿科对象是正在经历或已经经历过手术心脏手术的年龄为6岁到小于12岁的对象，并且儿科对象的布比卡因的血浆t最大为向对象给予药物组合物后的约0.4小时。
28.如权利要求1至10或12中任一项所述的方法，其中，所述儿科对象是正在经历或已经经历过心脏手术的年龄为6岁到小于12岁的对象，并且儿科对象的布比卡因的第一血浆t最大为向对象给予药物组合物后的约0.4小时，布比卡因的第二血浆t最大为向对象给予药物组合物后的约30.1小时。
29.一种诱导儿科对象的运动阻滞的方法，所述方法包括向对象给予药物组合物，所述药物组合物包含：a)多囊泡脂质体，所述多囊泡脂质体包含：至少一种两亲性脂质和至少一种中性...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·温斯顿，
申请(专利权)人：帕西拉制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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