通过蛛网膜下腔给予缓释脂质体麻醉组合物治疗疼痛制造技术

在一些实施方式中，本文提供一种治疗疼痛的方法，所述方法包括向对象的蛛网膜下腔注射药物组合物，所述药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含：至少一种两亲脂质和至少一种中性脂质；和b)水相，其包含磷酸布比卡因，其中水相被包封在多囊脂质体中。被包封在多囊脂质体中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过蛛网膜下腔给予缓释脂质体麻醉组合物治疗疼痛
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请请求2020年1月10日提交的美国临时申请系列号62/959,550、2020年8月12日提交的美国临时申请系列号63/064,760和2020年8月17日提交的美国临时申请系列号63/066,477的权益，其各自通过引用其全文方式纳入本文。

技术介绍

[0003]已经开发出布比卡因缓释麻醉剂制剂以延长镇痛持续时间。多囊脂质体布比卡因已被批准用于单剂量浸润以产生术后局部镇痛，并作为肌间沟臂丛神经阻滞产生术后局部镇痛(参见处方信息，https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/022496s9lbl.pdf)。然而，还希望对横膈膜下方区域的疼痛提供既安全又有效的治疗。Zel等人在British Journal of Anaesthesia，122(3):1e9(2018)，2019年10月19日接受，doi:10.1016/j.bja.2018.10.025中描述了猪蛛网膜下腔给予，但警告说，在临床研究或实践中，在监管机构批准人体蛛网膜下腔给予之前，仍有必要评估脂质体布比卡因的药效学特性和剂量反应。同样，通过鞘内(蛛网膜下腔)注射给予狗脂质体布比卡因的Joshi等人指出，应谨慎解释动物研究的临床观察结果。参见Journal of Pain Research 2015：8 781
–
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[0004]因此，仍然需要治疗对象疼痛(例如对象，例如人类对象的横膈膜下方区域的疼痛)的方法。

技术实现思路

[0005]在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象疼痛的方法，所述方法包括向对象的蛛网膜下腔注射药物组合物，所述药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含：至少一种两亲脂质和至少一种中性脂质；和b)水相，其包含：至少一种多羟基羧酸和至少一种二质子或三质子无机酸；和磷酸布比卡因，其中水相被包封在多囊脂质体中。
[0006]在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象疼痛的方法，所述方法包括向对象的蛛网膜下腔注射药物组合物，所述药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含：至少一种两亲脂质和至少一种中性脂质；和b)水相，其包含磷酸布比卡因，其中水相被包封在多囊脂质体中。
[0007]在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象疼痛的方法，所述方法包括向对象的蛛网膜下腔注射药物组合物，所述药物组合物包含包封磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
[0008]布比卡因或其盐；
[0009]磷酸；
[0010]脂质组分，其包含至少一种两亲脂质和至少一种缺乏亲水性头基的中性脂质；和，
[0011]任选地，胆固醇和/或植物甾醇，其中所述多囊脂质体通过包括下述步骤的方法制备：
[0012]a)制备第一水性组分，其包含磷酸；
[0013]b)制备脂质组分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两亲脂质和至少一种缺乏亲水性头基的中性脂质；
[0014]c)将所述第一水性组分和所述脂质组分混合以形成油包水乳液，其中至少一种组分包括布比卡因或其盐；
[0015]d)将所述油包水乳液与第二水性组分混合以形成溶剂小球；和
[0016]e)从溶剂小球去除有机溶剂，形成包封磷酸布比卡因的多囊脂质体。
[0017]在一些实施方式中，本文提供了一种治疗对象疼痛的方法，所述方法包括向对象的蛛网膜下腔注射通过以下方法制备的多囊脂质体颗粒药物组合物：a)通过混合一定体积的第一水相和一定体积的挥发性水不混溶溶剂相来提供一定体积的第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两亲脂质和至少一种中性脂质；b)在高剪切混合器中混合和乳化所述第一乳液和一定体积的第二水相以提供一定体积的第二乳液，所述第二乳液包含连续水相；和，c)从第二乳液去除挥发性水不混溶溶剂以形成一定体积的多囊脂质体颗粒组合物，其中所述溶剂去除包括使所述第二乳液与惰性气流接触；并且其中所述方法还包括使用具有膜的过滤器通过错流过滤对多囊脂质体颗粒组合物进行初级过滤，其中所述多囊脂质体颗粒组合物不通过所述膜；其中所有步骤均在无菌条件下进行，并且其中所有溶液均经过无菌过滤，并且其中所述多囊脂质体颗粒组合物立即适用于给予人类；并且其中初级过滤包括：第一浓度的多囊脂质体颗粒组合物；和，缓冲液交换，导致多囊脂质体颗粒组合物的pH在约5至约8，并且所述初级过滤在约0.1psi至约20psi，例如约7psi的跨膜压下进行。
[0018]在一些实施方式中，本文提供了一种治疗对象疼痛的方法，所述方法包括向对象的蛛网膜下腔注射具有预定、均匀尺寸分布的多囊脂质体颗粒药物组合物，其通过包括以下步骤的方法制备：a)通过混合第一水相和与水不混溶的挥发性溶剂相提供第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两亲脂质和至少一种中性脂质；b)在混合器中混合和乳化所述第一乳液和第二水相以提供第二乳液，所述第二乳液包含连续水相；c)通过使用至少一个喷射环、至少一个喷射管或至少一个接头(fit)将惰性气体鼓泡通过第二乳液，来从第二乳液喷射挥发性水不混溶溶剂以形成多囊脂质体颗粒的水性悬浮液；d)通过错流过滤对多囊脂质体颗粒的水性悬浮液进行初级过滤，使用过滤器将第二水相与水性组分交换以提供初始体积的水性介质，其中过滤器的膜孔径为0.07
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0.45μm；e)通过错流过滤进行二级过滤以减少初始体积以提供后续体积为初始体积的10％至90％的水性介质，此外，其中错流过滤是用过滤面积为23平方英尺或更大的工艺规模的切向流过滤器进行的，其中所有步骤均在无菌条件下进行，f)以大于一升的量或批量制备组合物；其中第一乳液在体积至少为10升的第一乳化容器中混合；和g)其中均匀粒度分布具有至少10μm的数量加权平均粒径(number weighted mean particle size)。
[0019]在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象疼痛的方法，所述方法包括向对象的蛛网膜下腔注射组合物，所述组合物包含：多囊脂质体，其包含布比卡因或其盐并且具有包括多个非同心室的结构并且包含至少一种两亲脂质和至少一种中性脂质，其中所述多囊脂质体通过包括以下步骤的方法制备：采用蒸发装置，从多囊脂质体前体液滴去除有机溶剂，所述前体液滴包含第一组分核心和水相壳，所述蒸发装置包括：具有顶部、底部和环形壁的溶剂去除容器；至少一个雾化喷嘴；载气入口孔；与顶部居中连接的溶剂脱除气体出口孔；
和连接到容器底部的产物出口孔，
[0020]其中所述方法包括：将前体液滴引入溶剂去除容器；通过载气入口孔将载气沿切线方向施加到环形壁上；和通过溶剂脱除气体出口孔脱除溶剂脱除气体，提供大直径合成膜囊泡。
[0021]在一些实施方式中，本文提供一种诱导对象运动阻滞的方法，所述方法包括向对象的蛛网膜下腔注射药物组合物，所述药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含：至少一种两亲脂质和至少一种中性脂质；和b)水相，其包含：至少一种多羟基羧酸和至少一种二本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗对象疼痛的方法，所述方法包括向对象的蛛网膜下腔注射药物组合物，所述药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含：至少一种两亲脂质和至少一种中性脂质；和b)水相，其包含磷酸布比卡因，其中水相被包封在多囊脂质体中。2.一种治疗对象疼痛的方法，所述方法包括向对象的蛛网膜下腔注射药物组合物，所述药物组合物包含包封磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：布比卡因或其盐；磷酸；脂质组分，其包含至少一种两亲脂质和至少一种缺乏亲水性头基的中性脂质；和，任选地，胆固醇和/或植物甾醇，其中所述多囊脂质体通过包括下述步骤的方法制备：a)制备第一水性组分，其包含磷酸；b)制备脂质组分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两亲脂质和至少一种缺乏亲水性头基的中性脂质；c)将所述第一水性组分和所述脂质组分混合以形成油包水乳液，其中至少一种组分包括布比卡因或其盐；d)将所述油包水乳液与第二水性组分混合以形成溶剂小球；和e)从溶剂小球去除有机溶剂，形成包封磷酸布比卡因的多囊脂质体。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述水相还包含盐酸。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述两亲脂质选自下组：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂二甲基酰胺酸、心磷脂、二酰基二甲基铵丙烷和硬脂胺。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述中性脂质是至少一种甘油三酯。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含治疗有效量的磷酸布比卡因。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含约10mg至约60mg的磷酸布比卡因。8.如权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物包含约20mg至约60mg的磷酸布比卡因。9.如权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物包含约30mg至约60mg的磷酸布比卡因。10.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括通过硬膜外注射给予药物组合物。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法不包括通过硬膜外注射给予药物组合物。12.如权利要求1所述的方法，其中，所述疼痛在所述横膈膜下方的区域中。13.如权利要求12所述的方法，其中所述疼痛选自腹部疼痛、下背部疼痛、髋部疼痛、骨盆疼痛、股骨疼痛、膝部疼痛、足部疼痛和踝部疼痛。14.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法不包括在将药物组合物注射进入对象的蛛网膜下腔后向对象给予阿片样物质。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括在将药物组合物注射进入对象的蛛网膜下腔后向对象给予阿片样物质。16.如权利要求15所述的方法，其中所述阿片样物质是羟考酮，并且所述方法包括在注射药物组合物进入对象的蛛网膜下腔后的最初约72小时内给予总量小于15mg的羟考酮。17.如权利要求11至16中任一项所述的方法，所述方法包括在注射药物组合物进入对象的蛛网膜下腔后向对象给予非阿片样物质。18.如权利要求15～17中任一项所述的方法，其中所述对象是第一对象，在注射药物组合物进入第一对象的蛛网膜下腔后的最初约72小时内，给予第一对象的阿片样物质的总量低于向第二对象的蛛网膜下腔注射含有与药物组合物相同量的布比卡因的非脂质体布比卡因之后的最初约72小时内向第二对象给予的阿片样物质的总量，其中所述药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含：至少一种两亲脂质和至少一种中性脂质；和b)包含磷酸布比卡因的水相，其中水相被包封在多囊脂质体中，其不被给予第二对象。19.如权利要求15～17中任一项所述的方法，其中所述对象是第一对象，在注射药物组合物进入第一对象的蛛网膜下腔后的最初约72小时内，给予第一对象的阿片样物质的总量低于向第二对象的蛛网膜下腔注射含有与药物组合物相同量的布比卡因的非脂质体布比卡因之后的最初约72小时内向第二对象给予的阿片样物质的总量，其中药物组合物包含包封磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：布比卡因或其盐；磷酸；脂质组分，其包含至少一种两亲脂质和至少一种缺乏亲水性头基的中性脂质；和，任选地，胆固醇和/或植物甾醇，其中所述多囊脂质体通过包括下述步骤的方法制备：a)制备第一水性组分，其包含磷酸；b)制备脂质组分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两亲脂质和至少一种缺乏亲水性头基的中性脂质；c)将所述第一水性组分和所述脂质组分混合以形成油包水乳液，其中至少一种组分包括布比卡因或其盐；d)将所述油包水乳液与第二水性组分混合以形成溶剂小球；和e)从溶剂小球去除有机溶剂，形成包封磷酸布比卡因的多囊脂质体，，其不被给予第二对象。20.如权利要求18或19所述的方法，其中在向第二对象的蛛网膜下腔注射含有与药物组合物相同量的布比卡因的非脂质体布比卡因之后，向第二对象给予非脂质体布比卡因或其盐。21.如权利要求20所述的方法，其中在向第二对象的蛛网膜下腔注射含有与药物组合物相同量的布比卡因的非脂质体布比卡因之后，向第二对象给予非脂质体盐酸布比卡因。22.如权利要求18、19、20或21所述的方法，其中给予第一对象的阿片样物质的总量至少约20％更低，例如至少约30％更低，例如至少约40％更低，例如至少约50％更低于给予第二对象的阿片样物质的总量。23.如权利要求18，19，20，21，或22中任一项所述的方法，其中，在注射药物组合物进入第一对象的蛛网膜下腔后的最初约24小时内，向第一对象给予的阿片样物质的总量低于在
向第二对象的蛛网膜下腔注射含有与药物组合物相同量的布比卡因的非脂质体布比卡因之后的最初约24小时内向第二对象给予阿片样物质的总量。24.如权利要求18～23中任一项所述的方法，其中，在注射药物组合物进入第一对象的蛛网膜下腔后的最初约48小时内，向第一对象给予的阿片样物质的总量低于在向第二对象的蛛网膜下腔注射含有与药物组合物相同量的布比卡因的非脂质体布比卡因之后的最初约48小时内向第二对象给予阿片样物质的总量。25.如权利要求18～24中任一项所述的方法，其中，在注射药物组合物进入第一对象的蛛网膜下腔后的最初约7天内，向第一对象给予的阿片样物质的总量低于在向第二对象的蛛网膜下腔注射含有与药物组合物相同量的布比卡因的非脂质体布比卡因之后的最初约7天内向第二对象给予阿片样物质的总量。26.如权利要求18～25中任一项所述的方法，其中，在注射药物组合物进入第一对象的蛛网膜下腔后的最初约14天内，向第一对象给予的阿片样物质的总量低于在向第二对象的蛛网膜下腔注射含有与药物组合物相同量的布比卡因的非脂质体布比卡因之后的最初约14天内向第二对象给予阿片样物质的总量。27.如权利要求23所述的方法，其中在注射药物组合物进入第一对象的蛛网膜下腔的最初约24小时内，向第一对象给予的阿片样物质的总量低于在向第二对象的蛛网膜下腔注射含有与药物组合物相同量的布比卡因的非脂质体布比卡因之后的最初约24小时内给予第二对象的阿片样物质的总量至少约20％，如至少约30％，如至少约40％，如至少约50％。28.如权利要求24所述的方法，其中在注射药物组合物进入第一对象的蛛网膜下腔的最初约48小时内，向第一对象给予的阿片样物质的总量低于在向第二对象的蛛网膜下腔注射含有与药物组合物相同量的布比卡因的非脂质体布比卡因之后的最初约48小时内给予第二对象的阿片样物质的总量至少约20％，如至少约30％，如至少约40％，如至少约50％。29.如权利要求25所述的方法，其中在注射药物组合物进入第一对象的蛛网膜下腔的最初约7天内，向第一对象给予的阿片样物质的总量低于在向第二对象的蛛网膜下腔注射含有与药物组合物相同量的布比卡因的非脂质体布比卡因之后的最初约7天内给予第二对象的阿片样物质的总量至少约20％，如至少约30％，如至少约40％，如至少约50％。30.如权利要求26所述的方法，其中在注射药物组合物进入第一对象的蛛网膜下腔的最初约14天内，向第一对象给予的阿片样物质的总量低于在向第二对象的蛛网膜下腔注射含有与药物组合物相同量的布比卡因的非脂质体布比卡因之后的最初约14天内给予第二对象的阿片样物质的总量至少约20％，如至少约30％，如至少约40％，如至少约50％。31.如权利要求1～17中任一项所述的方法，在注射药物组合物进入对象的蛛网膜下腔后的最初72小时内，对象的VAS疼痛强度评分的AUC为约100至约200，例如约125至175，例如约140至160，例如约150，例如约147.9。32.如权利要求18～30中任一项所述的方法，其中在注射药物组合物进入第一对象的蛛网膜下腔空间后的最初72小时内，第一对象的VAS疼痛强度评分的AUC为约100至200，如约125至175，如约140至160，如约150，如147.9；在向第二对象的蛛网膜下腔注射含有与药物组合物相同量的布比卡因的非脂质体布比卡因之后的最初72小时内，第二对象的VAS疼痛强度评分的AUC为约150至200，如约165至200，如约170至190，如约175至180，如约178.5。33.如权利要求18～30中任一项所述的方法，其中在注射药物组合物进入第一对象的
蛛网膜下腔空间后的最初72小时内，第一对象的VAS疼痛强度评分的AUC低于在向第二对象的蛛网膜下腔注射含有与药物组合物相同量的布比卡因的非脂质体布比卡因之后的最初72小时内的第二对象的VAS疼痛强度评分的AUC至少约10％，如至少约17％，如约27％至约25％，如至少约25％。34.如权利要求1～18或31中任一项所述的方法，其中所述对象具有通过5
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D瘙痒量表确定的约10至约20的瘙痒评分。35.如权利要求18至30或32至33中任一项所述的方法，其中第一对象具有由5
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D瘙痒量表确定的低于第二对象的瘙痒评分的瘙痒评分。36.如权利要求1至18、31或34中任一项所述的方法，其中在将药物组合物注射进入对象的蛛网膜下腔之后约120小时后，对于等同于约133mg布比卡因的本文所述药物组合物的量，对象中布比卡因的血浆浓度为约150ng/mL至约250ng/mL，例如约175ng/mL至约225ng/mL，例如约200ng/mL，例如约210mg/mL。37.如权利要求18至30、32至33或35中任一项所述的方法，其中将药物组合物注射进入第一对象的蛛网膜下腔后约120小时后，第一对象的布比卡因的血浆浓度比在向第二对象的蛛网膜下腔注射含有与药物组合物相同量的布比卡因的非脂质体布比卡因之后约120小时后第二对象的布比卡因的血浆浓度高至少约10％，如至少约20％，如至少约30％，如至少约40％，如50％。38.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法不包括在将药物组合物注射进入第一对象的蛛网膜下腔后向对象给予阿片样物质。39.如权利要求14～17中任一项所述的方法，其中所述对象是第一对象，在注射药物组合物进入第一对象的蛛网膜下腔后的最初约72小时内，给予第一对象的阿片样物质的总量低于向每个第二对象的蛛网膜下腔分别注射含有与药物组合物相同...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：帕西拉制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：