衣康酸酯和衣康酸甲酯的前药制造技术

公开了衣康酸以及1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】衣康酸酯和衣康酸甲酯的前药
[0001]联邦赞助研究或开发
[0002]本专利技术根据由美国国立卫生研究院(National Institute of Health)授予的资助AR068280和AR064297在政府支持下进行。政府在本专利技术中具有某些权利。
[0003]背景
[0004]炎性巨噬细胞示出衣康酸酯的大量积累，衣康酸酯已经被示出通过抑制琥珀酸脱氢酶并诱导激活NRF2依赖性抗氧化应答的亲电应激而发挥显著的抗炎活性。然而，考虑到衣康酸酯的带电性质，衣康酸酯本身并没有表现出良好的药代动力学性质或细胞渗透性质。因此，施用外源性衣康酸酯的治疗潜力尚未明确。
[0005]概述
[0006]本专利技术公开的主题提供了衣康酸以及1
‑
甲基衣康酸和4
‑
甲基衣康酸的前药及其用于治疗与炎症相关的疾病、紊乱或状况的用途。
[0007]更特别地，在一些方面中，本专利技术公开的主题提供了式(I)的化合物：
[0008][0009]其中：
[0010]R1和R2可以是相同或不同的，并且各自独立地选自以下中的一个或更多个及其组合：
[0011](a)
‑
OR3，其中R3是H或C1‑
C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
[0012](b)其中n是选自1、2、3和4的整数；R4是C1‑
C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基或
‑
OR5，其中R5是C1‑
C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
[0013](c)其中m是选自1、2、3和4的整数；p是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数；并且R6是C1‑
C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
[0014](d)其中R7选自：
[0015](i)
‑
C(＝O)
‑
O
‑
R8，其中R8是C1‑
C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
[0016](ii)其中R9是H或C1‑
C4直链或支链的未被取代或被
取代的烃基；R
10
是C1‑
C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；R
11
和R
12
各自独立地是H或保护基团；并且R
13
是C1‑
C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
[0017](iii)其中q是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数；R
11
和R
12
各自独立地是H或保护基团；R
14
是H或C1‑
C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；并且R
15
是C1‑
C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；以及
[0018](iv)其中R
16
和R
17
各自独立地选自H、C1‑
C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基和保护基团；R
18
是芳基；
[0019](e)其中R
19
是C1‑
C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
[0020](f)其中u是选自1、2、3和4的整数；R
20
是H或C1‑
C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；并且R
21
是
‑
OR
22
，其中R
22
是C1‑
C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基或
‑
NR
23
R
24
，其中R
23
和R
24
各自独立地是H或C1‑
C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；
[0021]条件是R1和R2不能同时都是
‑
OH或都是
‑
OR3；
[0022]以及其药学上可接受的盐。
[0023]在其他方面中，本专利技术公开的主题提供了药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
[0024]在又其他方面中，本专利技术公开的主题提供了用于治疗与炎症相关的疾病、紊乱或状况的方法，该方法包括向有相应治疗需要的受试者施用式(I)的化合物或其药物组合物。
[0025]上文已陈述了本专利技术公开的主题的某些方面，其全部或部分由本专利技术公开的主题所呈送，当结合下文作为最佳描述的所附实施例和附图考虑时，其他方面随着描述进行将变得明显。
[0026]附图简述
[0027]本专利或申请文件包含至少一幅以彩色制作的附图。具有彩色附图的本专利或专利申请公布的副本将在依请求和支付必要费用后由主管局提供。
[0028]已经如此概括地描述本专利技术公开的主题，现在将参考附图，附图不必按比例绘制，
并且其中：
[0029]图1示出代表性前药的小鼠血浆稳定性；
[0030]图2示出活性衣康酸单甲酯(在血浆中)从代表性前药中的释放；和
[0031]图3示出活性衣康酸(在血浆中)从代表性前药中的释放。
[0032]详述
[0033]现在将在下文中参照附图更充分地描述本专利技术公开的主题，在附图中示出了本专利技术的某些而不是全部实施方案。相同的数字在全文中指的是相同的要素。本专利技术公开的主题可以以许多不同的形式来体现并且不应该被解释为限于本文阐述的实施方案；相反，这些实施方案被提供以使得本公开内容将满足适用的法律要求。事实上，本专利技术公开的主题所属领域中的技术人员受益于先前描述和相关附图中呈现的教导将想到本文阐述的本专利技术公开的主题的许多修改和其他实施方案。因此，应该理解，本专利技术公开的主题不限于所公开的具体实施方案并且修改和其他实施方案意图被包括在所附权利要求的范围内。
[0034]I.衣康酸酯和衣康酸甲酯的新颖的前药
[0035]炎性巨噬细胞示出衣康酸酯的大量积累，衣康酸酯已经被示出通过抑制琥珀酸脱氢酶并诱导激活NRF2依赖性抗氧化应答的亲电应激而发挥显著的抗炎活性。然而，考虑到衣康酸酯的带电性质，衣康酸酯本身并没有表现出良好的药代动力学性质或细胞渗透性质。鉴于施用外源性衣康酸酯的显著的治疗潜力，本专利技术公开的主题提供了衣康酸以及1
‑
甲基衣康酸和4
‑
甲基衣康酸的前药，其具有在口服、全身或表面/局部施用后实现增强的细胞渗透并释放活性衣康酸和相应的衣康酸甲酯的能力。本专利技术公开的前药对角质形成细胞也发挥抗炎作用。
[0036]A.代表性式(I)的化合物
[0037]在一些实施方案中，本专利技术公开的主题提供了式(I)的化合物：
[0038][0039]其中：
[0040]R1和R2可以是相同或不同的，并且各自独立地选自以下中的一个本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：其中：R1和R2可以是相同或不同的，并且各自独立地选自以下中的一个或更多个及其组合：(a)
‑
OR3，其中R3是H或C1‑
C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；(b)其中n是选自1、2、3和4的整数；R4是C1‑
C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基或
‑
OR5，其中R5是C1‑
C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；(c)其中m是选自1、2、3和4的整数；p是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数；并且R6是C1‑
C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；(d)其中R7选自：(i)
‑
C(＝O)
‑
O
‑
R8，其中R8是C1‑
C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；(ii)其中R9是H或C1‑
C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；R
10
是C1‑
C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；R
11
和R
12
各自独立地是H或保护基团；并且R
13
是C1‑
C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；(iii)其中q是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数；R
11
和R
12
各自独立地是H或保护基团；R
14
是H或C1‑
C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；并且R
15
是C1‑
C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基；以及(iv)其中R
16
和R
17
各自独立地选自H、C1‑
C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基和保护基团；R
18
是芳基；
(e)其中R
19
是C1‑
C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；(f)其中u是选自1、2、3和4的整数；R
20
是H或C1‑
C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；并且R
21
是
‑
OR
22
，其中R
22
是C1‑
C6直链或支链的未被取代或被取代的烃基或
‑
NR
23
R
24
，其中R
23
和R
24
各自独立地是H或C1‑
C4直链或支链的未被取代或被取代的烃基；条件是R1和R2不能同时都是
‑
OH或都是
‑
OR3；以及其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：(a)R1是
‑
OR3并且R2选自
‑
OR3、、其中R7选自
‑
C(＝O)
‑
O
‑
R8、(b)R1是并且R2选自
‑
OR3、、其中R7选自
‑
C
(＝O)
‑
O
‑
R8、、(c)R1是并且R2选自
‑
OR3、、其中R7选自
‑
C(＝O)
‑
O
‑
R8、、(d)R1是并且R2选自
‑
OR3、、其中R7选自
‑
C
(＝O)
‑
O
‑
R8、、(e)R1是并且R2选自
‑
OR3、、其中R7选自
‑
C(＝O)
‑
O
‑
R8、(f)R1是其中R7是
‑
C(＝O)
‑
O
‑
R8并且R2选自
‑
OR3、、其中R7选自
‑
C(＝O)
‑
O
‑
R8、
(g)R1是其中R7是并且R2选自
‑
OR3、、其中R7选自
‑
C(＝O)
‑
O
‑
R8、、(h)R1是其中R7是并且R2选自
‑
OR3、
其中R7选自
‑
C(＝O)
‑
O
‑
R8、、以及(i)...

【专利技术属性】
技术研发人员：芭芭拉，
申请(专利权)人：捷克共和国科学院有机化学与生物化学研究所，
类型：发明
国别省市：