FXR激动剂在治疗丁型肝炎病毒感染中的用途制造技术

本发明专利技术涉及法尼醇X受体(FXR)激动剂在治疗丁型肝炎感染中的用途。疗丁型肝炎感染中的用途。疗丁型肝炎感染中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】FXR激动剂在治疗丁型肝炎病毒感染中的用途


[0001]本专利技术涉及医学、尤其是肝脏病学和病毒学领域，更特别涉及丁型肝炎病毒(HDV)感染的治疗。

技术介绍

[0002]丁型肝炎病毒(HDV)感染是慢性病毒性肝炎的最严重形式，因其迅速发展为与肝脏相关的死亡和肝细胞癌。世界卫生组织(WHO)估计有一千五百万到两千万人感染HDV(www.who.int/en/news
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room/fact
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sheets/detail/hepatitis
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d)。最近对HDV携带的荟萃分析表明低估了丁型肝炎的患病率；事实上，血清阳性率可能高达全球人口的0.98％和全球慢性乙型肝炎患者的10.58％(Chen H
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Y等，Gut 2019；68:512
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521)。在没有特异性抗HDV疗法的情况下，目前的指导方针一般推荐皮下注射聚乙二醇化干扰素α
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2a(PEG
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IFN
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α2a)，这是一种非特异性免疫刺激剂，颇具毒性，患者承受度差。它经常与控制HBV病毒血症的核苷类似物一起使用。持续病毒学应答的总体率低。事实上，据报道治疗的应答率为约25％，并且停止治疗后复发水平高。因此，对于治疗HDV感染的新治疗剂和策略存在未满足的需求。然而，在为这些患者开发治疗剂上存在一些困难。
[0003]HDV基因组是负极性的单链的RNA(≈1700个核苷酸)，含有单个开放阅读框，其编码两种病毒蛋白：小δ和大δ抗原(HDAg
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S和HDAg
‑
L)。HDV RNA基因组的复制在受感染细胞的细胞核中进行，并通过滚环机制发生，随后被内源性核酶切割和连接，从而形成反基因组环状单体。由这些环状反基因组单体，以相同的机制产生新的基因组环状RNA单体。人们认为HDV在基因组复制步骤期间劫持了DNA依赖性的宿主RNA聚合酶。HDV至少使用RNA聚合酶II进行病毒mRNA的复制和转录，但也提示了RNA聚合酶I和III的作用(Mentha N等，J Adv Res.2019年5月；17:3
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15)。在此过程期间，还合成了病毒线性mRNA，导致HDAg
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S和HDAg
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L的合成。与HDAg
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S(195个氨基酸)相比，HDAg
‑
L(214个氨基酸)在其C端含有一个19
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20个氨基酸的额外结构域，这是由对应于HDAg
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S基因终止密码子位置处的反基因组HDV RNA的ADAR
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1介导的RNA编辑产生的(Wong SK，Lazinski DW.Proc Natl Acad Sci U S A.2002年11月12日；99(23):15118
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23)。HDAg
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S在复制步骤期间参与HDV聚积。特别是，HDAg
‑
S被认为与许多细胞蛋白相互作用(已鉴定的相互作用物多于100种)，并与参与转录调控的细胞蛋白例如阴阳蛋白1(YY1)、组蛋白乙酰转移酶(HAT)、p300Creb结合蛋白(p300/CBP)和选择性因子1(SL1)相结合存在于核复合物中，该复合物属于RNA聚合酶I的起始前复合物(Huang W
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Hetal.J Virol.2008年8月；82(15):7313
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24；Li Y
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J等，J Virol.2006年7月；80(13):6478
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86)。还描述了HDAg
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S与细胞组蛋白H1.4的相互作用对病毒复制具有后果(Lee C
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Z，Sheu J
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C.Virology.2008年5月25日；375(1):197
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204)。HDAg
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S主要参与复制步骤，而HDAg
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L对病毒体出芽至关重要。HDAg
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L中19
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20个氨基酸的附加结构域含有CXXX
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box基序，它是细胞法尼基转移酶的底物，该酶在该CXXX
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box的半胱氨酸上添加法尼基基团。该法尼基化过程被证明对病毒体组装至关重要(Glenn J等，Science.1992年5月29日；256(5061):1331
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3)。在此步骤期间，HDV劫持HBV表面抗原供自己使用，并分泌可以传播或维持感染的
传染性HDV病毒体。HBV和HDV病毒体含有相同的包膜蛋白，从体液应答的角度来看是无法区分的。因此，HBV和HDV共享相同的进入受体，即牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)，它是肝细胞基侧膜处的胆汁酸(BA)主要转运蛋白(Yan H等，eLife[互联网].2012年11月13日[2019年9月3日引用]；1。可得自：https://elifesciences.org/articles/00049)。由于这种病毒共生，HDV传播通常通过HBV合并感染(co
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infection)或重叠感染(super
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infection)发生。然而，除了HB抗原(HBAg)在肝细胞进入中的关键作用外，上述HDV生命周期的其它步骤，特别是复制过程，并不依赖于HBV并且本身就造成疾病的严重程度和快速演变为肝硬化和HCC。此外，在典型的HDV重叠感染过程中，HBV感染的标志物通常受到抑制，抗HBc抗体IgM和HBV DNA可检测为阴性(Romeo R，Perbellini R.World J Hepatol 2015；7:2389
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95；Schaper M等，J Hepatol.2010；52:658
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64)。然而，在HDV感染的急性期期间，HBV复制通常被抑制到低水平。在慢性丁型肝炎成立的情况下，这种抑制会持续。
[0004]HDV和HBV的合并感染是一种复杂的情况，混合了每种病毒特有的特征和这两种病毒共有的特征。重要的是，最近的研究报道，在用PEG
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IFN
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2a的HDV标准护理上添加对HBV治疗的标准护理，即通过核苷酸类似物抑制HBV特异性聚合酶，在治疗结束时并未改善HDV应答率(Wedemeyer H等，Lancet Infect.Dis.2019；19:275
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286；Mentha N等，J.Adv.Res.2019；17:3
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17)。这些发现明确强调了针对HDV复制步骤的替代治疗选择是丁型肝炎所需要的。事实上，洛那法尼(lonafarnib)是一种法尼基转移酶——病毒体组装的必备步骤——的抑制剂，它与HBV无关地抑制HDV复制(申请US20110129549A1；Mentha N，Clnts.google.com/patAlfai本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种法尼醇X受体(FXR)激动剂，其用于治疗有需要的对象的丁型肝炎病毒(HDV)感染。2.根据权利要求1所述的用途的FXR激动剂，其中所述对象患有慢性HDV感染。3.根据权利要求1或2所述的用途的FXR激动剂，其中所述FXR激动剂是选择性FXR激动剂。4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途的FXR激动剂，其中所述FXR激动剂选自LJN452(Tropifexor)、LMB763(Nidufexor)、GS
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9674(Cilofexor)、PX
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102(PX
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20606)、PX
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104(Phenex 104)、OCA(Ocaliva)、EDP
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305、TERN
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101(LY2562175)、MET
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409、GW4064、WAY362450(妥芬异丙酯)、Fexaramine、AGN242266(AKN
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083)、BAR502和EYP001。5.根据权利要求1至3中任一项所述的用途的FXR激动剂，其中所述FXR激动剂是EYP001。6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途的FXR激动剂，其用于与干扰素α(IFN
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α)、干扰素λ或其聚乙二醇化形式、优选选自IFN
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α1a、IFN
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α1b、IFN
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α2a、IFN
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α2b和IFN
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...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉斐尔，
申请(专利权)人：里昂高等师范学院克洛德贝纳尔里昂第一大学法国国家科学研究中心埃尼奥制药公司，
类型：发明
国别省市：