双雄激素受体/AKR1C3抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了苯甲酰胺化合物、含有所述苯甲酰胺的组合物和苯甲酰胺用于抑制雄激素受体(AR)和/或醛酮还原酶家族1成员C3(AKR1C3)的用途。本文还描述了治疗激素介导的疾病和病况的方法，所述疾病和病况包括激素相关的癌症，例如去势抵抗性前列腺癌。例如去势抵抗性前列腺癌。例如去势抵抗性前列腺癌。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双雄激素受体/AKR1C3抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年11月18日提交的第62/937,136号美国临时专利申请的优先权，所述申请通过引用整体并入本文。
[0003]专利技术背景
[0004]下一代抗雄激素(例如恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和达洛鲁胺)和雄激素合成抑制剂(例如阿比特龙)已被批准用于在化学疗法前后治疗去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者。这些疗法虽然最初是有效的，但迅速导致对药剂的抗性发展，导致疾病进展。为了设计在有效的AR阻断期间持续疾病进展的靶向耐药性途径的方式，正在进行紧急的持续工作以解除潜在的耐药性机制。来自临床和实验研究的相当多的证据表明，雄激素受体(AR)及其变体7(AR
‑
V7)在雄激素剥夺疗法和对恩杂鲁胺和阿比特龙疗法的耐药性的诱导期间在促进CRPC进展中起到了至关重要的作用。最近的研究还表明AKR1C3活化和增强的胞内分泌雄激素的合成有助于恩杂鲁胺和阿比特龙耐药性。在恩杂鲁胺/阿比特龙耐药性的前列腺癌细胞中，AKR1C3过表达并且胞内分泌雄激素升高。<br/>[0005]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.根据式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Z选自
‑
CH2‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
NR
a
‑
；Z在相对于
‑
OR4的对位或相对于
‑
OR4的邻位；下标m是0、1、2或3；每个R1独立地选自
‑
OH、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基和卤素；下标n是0、1、2、3、4或5；每个R2独立地选自
‑
OH、卤素、
‑
NO2、
‑
CN、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8卤代烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基和
‑
N(R
a
)2；下标p是2、3、4、5、0或1；每个R3独立地选自C1‑8卤代烷基、
‑
OH、卤素、
‑
NO2、
‑
CN、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基和
‑
N(R
a
)2；R4选自H、α
‑
氨基酰基；
‑
S(O)2N(R
a
)2、
‑
C(O)N(R
a
)2和
‑
C(O)R
b
；每个R
a
独立地选自H和C1‑8烷基；以及R
b
是C1‑8烷基；条件是：如果Z在相对于
‑
OR4的对位是
‑
CH2‑
，下标m和下标n是0，并且R4是H，则至少一个R3选自C1‑8卤代烷基、卤素、
‑
NO2、C2‑8烷基、C1‑8烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基和
‑
N(R
a
)2；如果Z在相对于
‑
OR4的对位是
‑
CH2‑
并且所述化合物是2,3,4
‑
三羟基
‑
苯甲酰胺，则至少一个R2或至少一个R3选自
‑
OH、
‑
NO2、
‑
CN、C1‑8烷氧基、C1‑8卤代烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基和
‑
N(R
a
)2；如果Z在相对于
‑
OR4的对位是
‑
CH2‑
并且所述化合物是5
‑
烷基
‑6‑
羟基
‑
苯甲酰胺，则至少一个R2或至少一个R3选自
‑
OH、
‑
NO2、
‑
CN、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8卤代烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基和
‑
N(R
a
)2；如果Z在相对于
‑
OR4的对位是
‑
C(O)
‑
并且所述化合物是2
‑
羟基
‑
苯甲酰胺、2,5
‑
二烷基
‑6‑
羟基
‑
苯甲酰胺或5
‑
烷基
‑6‑
羟基
‑
苯甲酰胺，则(i)至少一个R2或至少一个R3选自
‑
OH、C1‑8烷氧基、C1‑8卤代烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基和
‑
N(R
a
)2，以及(ii)当下标n是1并且R2是4
‑
氯或4
‑
(正丁基)时，至少一个R3不是
‑
CF3或
‑
NO2；以及如果Z在相对于
‑
OR4的对位是
‑
S
‑
并且所述化合物是2,5
‑
二烷基
‑6‑
羟基
‑
苯甲酰胺或5
‑
烷基
‑6‑
羟基
‑
苯甲酰胺，则至少一个R2或至少一个R3选自
‑
OH、C2‑8烷基、C2‑8烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基和
‑
N(R
a
)2。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是
‑
CH2‑
。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是
‑
C(O)
‑
。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是
‑
O
‑
。5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标m是0。6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3独立地选自C1‑8卤代烷基、
‑
OH、卤素、
‑
NO2、
‑
CN、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C2‑8烯基和C2‑8炔基。7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3独立地选自C1‑8卤代烷基、卤素和
‑
NO2。8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标p是1或2。9.如权利要求8所述的化合物，其具有根据式IIa的结构：或其药学上可接受的盐。10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
3b
和R
3d
独立地是C1‑8卤代烷基。11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R<...

【专利技术属性】
技术研发人员：高川，李沛佳，邢恩铭，成小林，孔晓天，罗微，
申请(专利权)人：俄亥俄州创新基金会，
类型：发明
国别省市：