含有格隆溴铵和盐酸奥达特罗的可吸入制剂制造技术

本发明专利技术涉及液体药物制剂和通过在吸入器中雾化药物制剂来给药的方法。不含推进剂的药物制剂包括：(a)格隆溴铵或其盐(b)奥达特罗或其盐；(b)溶剂；(c)药理学上可接受的防腐剂，和(d)药理学上可接受的稳定剂，以及任选的其他药理学上可接受的添加剂。药理学上可接受的添加剂。药理学上可接受的添加剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有格隆溴铵和盐酸奥达特罗的可吸入制剂
优先权声明
[0001]本申请要求于2020年1月20日提交的申请号为62/963,525的美国临时专利申请的优先权，该申请在此以全文引用的方式援引。

技术介绍

[0002]格隆溴铵，化学上称为(3RS)
‑3‑
[(2SR)
‑
(2
‑
环戊基
‑2‑
羟基
‑2‑
戊基乙酰基)氧基]‑
l，l
‑
二甲基吡咯烷鎓溴化物，具有以下化学结构：
[0003]盐酸奥达特罗，化学上称为2
‑
氢
‑
l,4
‑
苯并恶嗪
‑
3H(4H)
‑
酮，6
‑
羟基
‑8‑
[(lR)
‑1‑
羟基
‑2‑
[[2
‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑
1,1
‑
二甲基乙基]‑
氨基]乙基]，单盐酸盐，公开于美国专利7,220,742、7,491,719、7,056,916和7,727,984中，具有以下化学结构：
[0004]格隆溴铵是一种长效毒蕈碱拮抗剂，通常被称为抗胆碱能药，被批准用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者气流阻塞的长期维持治疗，包括慢性支气管炎或肺气肿。在慢性阻塞性肺疾病中，乙酰胆碱被释放到气道平滑肌，并通过突触后毒蕈碱受体可逆地起作用，介导气道平滑肌收缩和粘液分泌。吸入性抗胆碱能药物可阻断气道平滑肌上的毒蕈碱受体以抑制支气管收缩。
[0005]奥达特罗是一种长效β
‑2‑
肾上腺素能激动剂(LABA)，可激活气道平滑肌上的β
‑
2肾上腺素能受体，引起支气管扩张。β
‑
2受体是支气管平滑肌中的肾上腺素能受体。
[0006]这两种化合物具有有价值的药理学特性。格隆铵和奥达特罗可在治疗哮喘或慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎和肺气肿)中提供治疗益处。
[0007]本专利技术涉及溶解在水中的格隆铵和奥达特罗或其药学上可接受的盐与包括pH调节成分在内的非活性成分的无推进剂可吸入制剂，其可以使用软雾或雾化吸入装置给药，以及由此产生的不含推进剂的可吸入气雾剂。本专利技术公开的药物制剂特别适用于软雾吸入或雾化吸入，与干粉吸入方法相比，它们具有更好的肺沉积(通常高达55
‑
60％)。
[0008]本专利技术的药物制剂特别适用于通过软雾或雾化吸入的方式给药，尤其适用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病。

技术实现思路

[0009]本专利技术涉及格隆铵和奥达特罗或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物制剂，其可通过软雾或雾化吸入给药。本专利技术的药物制剂符合高质量标准。
[0010]本专利技术的一个方面是提供包含格隆铵和奥达特罗或其药学上可接受的盐或溶剂化物的水性药物制剂，其满足使用上文提及的吸入器实现制剂的最佳雾化所需的高标准。制剂中活性物质的稳定性应该是几年的储存时间，优选至少一年，更优选至少三年。
[0011]另一方面是提供包含格隆铵和奥达特罗或其药学上可接受的盐或溶剂化物的溶液的不含推进剂的制剂，其使用吸入器装置在压力下雾化，吸入器装置优选为软雾或雾化吸入器装置，由最终雾化产生的气溶胶可重复地落在指定的粒径范围内。
[0012]更具体地，另一方面是提供包含格隆铵和奥达特罗或其药学上可接受的盐或溶剂化物和其他赋形剂的水溶液的稳定药物制剂，其可以通过软雾或雾化吸入给药。
附图说明
[0013]图1示出了处于受力状态的雾化器截面图。
[0014]图2示出了雾化器的计数器元件。
[0015]图3示出了当样品IV通过如实施例3中所述的软雾吸入器喷雾时液滴的粒度分布。
[0016]图4示出了使用如实施例5中所述的下一代药物撞击器(NGI)确定的空气动力学粒度分布。
具体实施方式
[0017]使用合适的吸入器施用不含推进剂气体的活性物质的液体制剂是有利的，以实现活性物质在肺中的更好分布。更重要的是，可以使通过吸入递送的药物的肺沉积最大化。
[0018]传统的pMDI(加压计量吸入器)或DPI(干粉吸入器)只能将大约20
‑
30％的药物输送到肺部，导致大量药物沉积在口腔和喉咙上，然后可以进入胃部并通过口服消化系统引起不必要的副作用和/或二次吸收。
[0019]因此需要通过增加肺部沉积来改善吸入药物的递送。US20190030268中公开的软雾或化吸入装置可以显著增加可吸入药物的肺部沉积。
[0020]这类吸入器可以在几秒钟内将少量液体制剂雾化成适用于治疗性吸入的气雾剂。这类吸入器特别适用于本专利技术的液体制剂。
[0021]适用于施用本专利技术水性药物制剂的软雾或雾化装置，其可在一次喷射中雾化少于约70微升，例如小于约30微升，更具体地小于约15微升药物溶液，使气雾剂的可吸入部分与治疗有效量相对应。由一个喷射形成的气雾剂的平均粒径小于15微米，或小于10微米。
[0022]这类用于计量施用无推进剂的液体药物可吸入制剂的装置已有详细描述，如在US20190030268中。
[0023]雾化器中的药物制剂溶液被转化为作用于肺部的气雾剂。药物溶液通过高压方式被雾化器喷出来。
[0024]在某些可以与本专利技术一起使用的吸入器中，药物溶液被存储在容器中。在一实例中，本专利技术的药物溶液制剂不包含任何可能与吸入器相互作用并影响制剂药物质量或所产生的气雾的成分。在一实例中，本专利技术的药物制剂在储存时非常稳定并且可以直接使用。
[0025]在一实例中，本专利技术的药物溶液制剂包含添加剂，例如乙二胺四乙酸的二钠盐(sodium edetate)，以减少喷雾异常的发生并稳定制剂溶液。在一实例中，本专利技术的药物水溶液制剂具有低浓度的乙二胺四乙酸钠。
[0026]因此，本专利技术的一个方面是提供包含格隆铵和奥达特罗或其药学上可接受的盐的水性药物制剂，其满足使用上文提及的吸入器实现溶液的最佳雾化所需的高标准。在一个实施例中，药物制剂中的活性物质是稳定的，并且具有几年的储存时间，例如约一年。
[0027]本专利技术的另一方面是提供包含格隆铵和奥达特罗或其药学上可接受的盐的溶液的无推进剂制剂，其使用吸入器例如软雾吸入器或其他雾化吸入器在压力下雾化，其中所得吸入器产生的气雾剂可重现地落在指定的粒径范围内。
[0028]另一方面提供作为溶液的含水药物制剂，其含有格隆铵和奥达特罗或其药学上可接受的盐，以及可以通过吸入给药的其他无活性赋形剂。
[0029]根据本专利技术，格隆铵和奥达特罗的任何药学上可接受的盐或溶剂化物可用于制剂中。在本专利技术的一方面，格隆铵的药学上可接受的盐或溶剂化物是格隆溴铵，而奥达特罗的药学上可接受的盐或溶剂化物是盐酸奥达特罗。
[0030]在本专利技术的范围内，优选格隆溴铵和盐酸奥达特罗。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种不含推进剂的液体药物制剂，包含：(a)格隆铵或其盐(b)奥达特罗或其盐；(c)溶剂；(d)药学上可接受的稳定剂；(e)药学上可接受的防腐剂。2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述药物制剂的pH值在约2.0至约7.5范围内。3.根据权利要求2所述的药物制剂，其中所述药物制剂的pH值在约3.0至约4.0范围内。4.根据权利要求1所述的药物制剂，其中奥达特罗或其盐为盐酸奥达特罗，格隆铵或其盐为格隆溴铵。5.根据权利要求4所述的药物制剂，其中所述格隆溴铵的含量范围为约10mg/100ml至约6g/100ml。6.根据权利要求4所述的药物制剂，其中所述格隆溴铵的含量范围为约50mg/100ml至约300mg/100ml。7.根据权利要求4所述的药物制剂，其中所述盐酸奥达特罗的含量范围为约2.0mg/100ml至约1.5g/100ml。8.根据权利要求4所述的药物制剂，其中所述盐酸奥达特罗的含量范围为约10mg/100ml至约50mg/100ml。9.根据权利要求1所述的药物制剂，其中药学上可接受的防腐剂选自苯扎氯铵、苯甲酸、苯甲酸钠及其组合。10.根据权利要求9所述的药物制剂，其中防腐剂的含量范围...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄才古，王晓骞，贺宁，
申请(专利权)人：广州谷森制药有限公司，
类型：发明
国别省市：