特异性靶向UHRF1的小分子抑制剂UF146在急性髓系白血病中的应用制造技术

本发明专利技术提供了式A所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，它们被用于制备一药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于(a)抑制表观遗传因子UHRF1；(b)治疗UHRF1相关的疾病；(c)抑制肿瘤细胞的体外增殖，式中，各基团定义如说明书中所述。定义如说明书中所述。定义如说明书中所述。

【技术实现步骤摘要】
特异性靶向UHRF1的小分子抑制剂UF146在急性髓系白血病中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体地，涉及一种靶向UHRF1的小分子抑制剂UF146在急性髓系白血病中的应用与治疗。

技术介绍

[0002]UHRF1(Ubiquitin
‑
like containing PHD and RING finger domains 1，UHRF1)是一种重要的表观遗传识别子，在各类疾病模型中都有广泛的研究，在多种实体瘤中可以观察到UHRF1高表达，提示UHRF1可能是一个原癌基因，参与胃癌、肺癌、乳腺癌、肝癌和膀胱癌等多种恶性肿瘤疾病的发生和发展。
[0003]由于UHRF1在多种肿瘤中高表达并扮演致癌基因的功能，其在各类肿瘤疾病的发生发展过程中扮演着重要的作用，因此从临床治疗角度来看，UHRF1可以成为一种极具前景的治疗靶点。UHRF1通过对相关通路基因转录或者蛋白表达、活性等方面的调控，可以达到缓解或者治疗肿瘤的目的。因此筛选开发新型有效的UHRF1抑制剂就显得极为重要，具有重大的临床意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种针对UHRF1分子靶点的新型抑制剂。
[0005]在本专利技术的第一方面，提供了一种式A所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，用于制备一药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于(a)抑制表观遗传因子UHRF1；(b)治疗UHRF1相关的疾病；(c)抑制肿瘤细胞的体外增殖。
[0006][0007]式中，
[0008]R1选自卤素、C1‑
C3烷基或C1‑
C3卤代烷基；
[0009]R2选自H、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基；
[0010]R3选自H、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基。
[0011]在另一优选例中，所述的式A化合物为式1所示的化合物：
[0012][0013]在另一优选例中，所述的UHRF1为人UHRF1。
[0014]在另一优选例中，所述的式1所示的化合物特异性抑制UHRF1。
[0015]在另一优选例中，所述的式1所示的化合物特异性靶向UHRF1的SRA结构域。
[0016]在另一优选例中，所述肿瘤选自：血液肿瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肠癌、肾癌。
[0017]在另一优选例中，所述肿瘤细胞为血液肿瘤细胞，优选为白血病细胞。
[0018]在另一优选例中，所述白血病细胞包括：急性髓系白血病细胞、急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞、慢性髓系白血病(CML)细胞。
[0019]在另一优选例中，所述急性髓系白血病细胞选自：Kasumi
‑
1、THP
‑
1、NB4、K562、SKM
‑
1、HL
‑
60、Jurkat、OCI
‑
AML3、MOLM13、NOMO
‑
1和MV4
‑
11细胞。
[0020]在另一优选例中，所述的式A所示的化合物抑制UHRF1的SRA结构域介导的DNA甲基化。
[0021]在另一优选例中，所述的式A所示的化合物靶向肿瘤细胞中UHRF1高表达的肿瘤疾病特征。
[0022]在另一优选例中，所述的式A所示的化合物抑制急性髓系白血病细胞的增殖。
[0023]在另一优选例中，所述急性髓系白血病细胞选自下组：Kasumi
‑
1、THP
‑
1、NB4、K562、SKM
‑
1、HL
‑
60、Jurkat、OCI
‑
AML3、MOLM13、NOMO
‑
1和MV4
‑
11细胞。
[0024]在另一优选例中，所述的与UHRF1相关的疾病选自下组：血液肿瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肠癌、肾癌。
[0025]在另一优选例中，所述的血液肿瘤选自下组：急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓系白血病(CML)。
[0026]在另一优选例中，所述药物组合物中含有0.001
‑
99wt％，较佳地0.1
‑
90wt％，更佳地1
‑
80wt％的式A化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。
[0027]在另一优选例中，所述的药物组合物或制剂还可含有其他药物活性成分或药学上可接受的载体。
[0028]在本专利技术的第二方面，提供了一种式A所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，
[0029][0030]式中，
[0031]R1选自卤素、C1‑
C3烷基或C1‑
C3卤代烷基；
[0032]R2选自H、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基；
[0033]R3选自H、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基。
[0034]在另一优选例中，所述的式A化合物为式1所示的化合物：
[0035][0036]在本专利技术的第三方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有(a)活性成分，所述活性成分包括如本专利技术的第二方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，及其光学异构体或其药学上可接受的盐；
[0037]以及(b)药学上可接受的载体。
[0038]在另一优选例中，在所述的药物组合物中，组分(a)的总量为0.001
‑
99wt％，较佳地0.1
‑
90wt％，更佳地1
‑
80wt％，按组合物的总重量计。
[0039]在另一优选例中，所述的药物组合物或制剂还可含有其他药物活性成分或药学上可接受的载体。
[0040]在另一优选例中，所述其他药物活性成分选自下组：尿嘧啶衍生物NSC232003、茴香霉素(Anisomycin)、姜黄素(Curcumin)、二氢青蒿素(Dihydroartemisinin)、大黄素(Emodin)、因子喹啉铜抑制剂(Factor quinolinone inhibitor 1，FQI1)、扁柏素(Hinokitiol)、萘茜(Naphthazarin)、托林2(Torin 2)、紫草醌(Shikonin)、木犀草素(Luteolin)和米托蒽醌(Mitoxantrone)。
[0041]在本专利技术的第四方面，提供了一种药盒，所述的药盒包括：
[0042](1)第一容器，以及位于所述容器内的第一药物组合物，所述的第一药物组合物含有如本专利技术的第二方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，及其光学异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式A所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备一药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于(a)抑制表观遗传因子UHRF1；(b)治疗UHRF1相关的疾病；(c)抑制肿瘤细胞的体外增殖；式中，R1选自卤素、C1‑
C3烷基或C1‑
C3卤代烷基；R2选自H、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基；R3选自H、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式A所示的化合物抑制UHRF1的SRA结构域介导的DNA甲基化。3.一种式A所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，式中，R1选自卤素、C1‑
C3烷基或C1‑
C3卤代烷基；R2选自H、C1‑
C6烷基、C3‑
C8环烷基；R3选自H、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基。4.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有(a)活性成分，所述活性成分包括如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，及其光学异构体或其药学上可接受的盐；以及(b)药学上可接受的载体。5.一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：王兰，郑明月，胡成龙，杨天标，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：