缓释可注射的神经类固醇制剂制造技术

本公开内容提供了包含D50小于10微米的神经类固醇颗粒的缓释可注射的神经类固醇制剂，所述神经类固醇颗粒包含式I的神经类固醇或其可药用盐：

Sustained release injectable neurosteroid

The present disclosure provides a sustained-release injectable neurosteroid preparation comprising neurosteroid granules with D50 less than 10 microns, said neurosteroid granules comprising neurosteroids of formula I or pharmaceutically available salts thereof:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】缓释可注射的神经类固醇制剂
技术介绍
孕甾烷类神经类固醇(Pregnaneneurosteroid)是一类可用作麻醉剂、镇静剂、催眠药、抗焦虑药和抗惊厥药的化合物。这些化合物的特点是水溶性非常低，这限制了其配制选择。孕甾烷类神经类固醇的长效、缓释(sustainedrelease)可注射制剂是特别理想的，因为这些化合物可用于最好在门诊环境中治疗但特别期望稳定的化合物血液水平的临床适应征。这些病症包括癫痫发作病症、抑郁(包括产后抑郁)和精神病症。没有缓释可注射的神经类固醇制剂。因此，需要用于治疗CNS病症包括癫痫发作病症、焦虑、抑郁和疼痛的缓释可注射的神经类固醇制剂。本公开内容通过提供缓释可注射的神经类固醇制剂而满足这一需求，并且提供了另外的优势，其在本文中进行描述。专利技术概述本公开内容提供了缓释可注射的神经类固醇制剂，其包含：D50(体积加权中位直径)小于10微米的神经类固醇颗粒，并且所述神经类固醇颗粒包含孕甾烷类神经类固醇；至少一种表面稳定剂，例如聚合物表面稳定剂例如羟乙基淀粉、右旋糖酐或聚维酮(povidone)；以及在一些实施方案中，包含另外的表面稳定剂，例如表面活性剂。所公开的缓释制剂在体内具有比速释(immediaterelease)神经类固醇制剂更长的神经类固醇半衰期。缓释制剂也可以被认为是长效的，因为它们在施用之后长时间内在体内提供有效量的神经类固醇。在一些优选实施方案中，神经类固醇效力在注射之后持续至少48小时，并且可以在注射之后持续4周或更长时间。制剂的一个实施方案包含在水性混悬剂中的神经类固醇颗粒。本公开内容还提供了可在合适的稀释剂例如注射用水中重构的孕甾烷类神经类固醇纳米颗粒制剂的冻干粉末。本公开内容提供了包含D50小于10微米的神经类固醇颗粒的缓释可注射的神经类固醇制剂，所述神经类固醇颗粒包含：a)式I的神经类固醇或其可药用盐：其中：是双键或单键；X是O、S或NR11；R1是氢、羟基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂芳基烷基、任选地经取代的芳基、或任选地经取代的芳基烷基；R4是氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的环烷基、或任选地经取代的(环烷基)烷基或-OR40，其中R40是氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的环烷基、或任选地经取代的(环烷基)烷基、或任选地经取代的C3-C6碳环；R4a是氢或者R4和R4a一起形成氧代(＝O)基团；R2、R3、R5和R6各自独立地是氢、羟基、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的环烷基、或任选地经取代的(环烷基)烷基、或任选地经取代的杂烷基；R7是氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的C3-C6碳环、任选地经取代的(C3-C6碳环)烷基或-OR70，其中R70是氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的C3-C6碳环、或任选地经取代的(C3-C6碳环)烷基；R8是氢、任选地经取代的烷基或任选地经取代的C3-C6碳环，并且R9是羟基；或者R8和R9一起形成氧代基团；R10是氢、卤素、羟基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任选地经取代的C3-C6碳环、或任选地经取代的(C3-C6碳环)烷基，并且R10a是氢、卤素或任选地经取代的烷基，条件是如果是双键，则R10a不存在；每个烷基是C1-C10烷基，并且任选地有一个或更多个单键被双键或三键替代；每个杂烷基是其中一个或更多个甲基被独立选择的-O-、-S-、-N(R11)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代的烷基，其中R11在每次出现时独立地选择并且是氢、烷基、或者其中一个或更多个亚甲基被-O-、-S-、-NH或-N-烷基替代的烷基；以及b)至少一种聚合物表面稳定剂；其中所述制剂持续至少48小时提供有效的稳态的化合物血浆浓度。本公开内容还包括包含表面活性剂作为另外的表面稳定剂的以上可注射的神经类固醇制剂的实施方案，其中所述制剂包含D50小于10微米、小于5微米或1至5微米的神经类固醇颗粒。本公开内容还包括具有以上列出的D50范围中的任一个的神经类固醇颗粒，所述神经类固醇颗粒包含：a)式I化合物或盐；b)聚合物表面稳定剂；以及c)至少一种另外的表面稳定剂，其中所述另外的表面稳定剂是表面活性剂。在某些实施方案中，神经类固醇是加奈索酮(ganaxolone，GNX)或别孕烷醇酮(allopregnanolone，ALLO)。在某些实施方案中，神经类固醇是加奈索酮。本公开内容还提供了治疗患有癫痫发作病症、卒中、抑郁(包括产后抑郁和绝经后妇女的治疗抗性抑郁)或创伤性脑损伤的患者的方法，其包括施用有效量的包含式I的神经类固醇的可注射神经类固醇纳米颗粒制剂。在某些实施方案中，本公开内容还提供了用于治疗需要治疗中枢神经系统病症的人患者的方法，其包括施用有效量的包含式I的神经类固醇的可注射神经类固醇纳米颗粒制剂，所述中枢神经系统病症选自癫痫发作、婴儿痉挛、特发性震颤、焦虑、压力、恐慌、抑郁、产后抑郁、失眠、经前综合征、创伤后应激障碍、物质滥用戒断、高血压、疼痛、偏头痛、与经前期和围经期相关的头痛、C型尼曼皮克病(NeimannPickdiseaseType-C)和黏脂贮积症IV型脂质聚集(MucolipidosistypeIVlipidaccumulation)、黏脂贮积症IV型脂质聚集、AIDS相关痴呆、阿尔茨海默病(Alzheimer′sdisease)、亨廷顿病(Huntington′sdisease)和帕金森病(Parkinson′sdisease)。本公开内容包括其中神经类固醇是唯一活性剂的治疗方法和其中神经类固醇纳米颗粒制剂的神经类固醇是第一活性剂并且与另外的活性剂组合施用的方法。本公开内容包括治疗方法，其包括神经类固醇纳米颗粒制剂的施用方案，其中神经类固醇是唯一的活性剂或其中所述方法包括用至少一种另外的活性剂进行治疗。专利技术详述定义除非本文另有说明，否则对数值范围的描述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独的值并入本说明书中，如同其在本文中单独记载一样。所有范围的端点都包括在该范围内并且可独立组合。除非本文另有说明或上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法均可以合适的顺序进行。除非另外声明，否则任何和所有实例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在用于说明而不构成对本专利技术范围的限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表明任何未要求保护的要素对于本专利技术的实践是必不可少的。未用数量词限定的名词不表示数量的限制，而是表示存在至少一个所引用的项目。术语“约”与术语“大约”同义使用。如本领域普通技术人员所理解的，“约”的确切边界将取决于组合物的组分。示例性地，术语“约”的使用表示稍微超出所引用值的值，即加或减0.1％至10％，这也是有效且安全的。因此，略微超出所述范围的组合物也包括在本专利技术权利要求的范围内。“活性剂”是当单独或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含D50小于10微米的神经类固醇颗粒的缓释可注射的神经类固醇制剂，所述神经类固醇颗粒包含：/na)式I的神经类固醇或其可药用盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170418 US 62/486,5991.包含D50小于10微米的神经类固醇颗粒的缓释可注射的神经类固醇制剂，所述神经类固醇颗粒包含：
a)式I的神经类固醇或其可药用盐：

其中：

是双键或单键；
X是O、S或NR11；
R1是氢、羟基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂芳基烷基、任选地经取代的芳基、或任选地经取代的芳基烷基；
R4是氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的环烷基、或任选地经取代的(环烷基)烷基或-OR40，其中R40是氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的环烷基、或任选地经取代的(环烷基)烷基、或任选地经取代的C3-C6碳环；
R4a是氢或者R4和R4a一起形成氧代(＝O)基团；
R2、R3、R5和R6各自独立地是氢、羟基、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的环烷基、或任选地经取代的(环烷基)烷基、或任选地经取代的杂烷基；
R7是氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的C3-C6碳环、任选地经取代的(C3-C6碳环)烷基或-OR70，其中R70是氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的C3-C6碳环、或任选地经取代的(C3-C6碳环)烷基；
R8是氢、任选地经取代的烷基或任选地经取代的C3-C6碳环，并且R9是羟基；或者
R8和R9一起形成氧代基团；
R10是氢、卤素、羟基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任选地经取代的C3-C6碳环、或任选地经取代的(C3-C6碳环)烷基，并且R10a是氢、卤素或任选地经取代的烷基，条件是如果是双键，则R10a不存在；
每个烷基是C1-C10烷基，并且任选地有一个或更多个单键被双键或三键替代；
每个杂烷基是其中一个或更多个甲基被独立选择的-O-、-S-、-N(R11)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代的烷基，其中R11在每次出现时独立地选择并且是氢、烷基、或者其中一个或更多个亚甲基被-O-、-S-、-NH或-N-烷基替代的烷基；以及
b)至少一种聚合物表面稳定剂；
其中所述制剂持续至少48小时提供有效的稳态的化合物血浆浓度。


2.权利要求1所述的缓释可注射的神经类固醇制剂，其中：
R1是下式的基团：



RA、RB和RC的每个实例独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(＝O)RGA、-C(＝O)ORGA、-OC(＝O)RGA、-OC(＝O)ORGA、-C(＝O)N(RGA)2、-N(RGA)C(＝O)RGA、-OC(＝O)N(RGA)2、-N(RGA)C(＝O)ORGA、-N(RGA)C(＝O)N(RGA)2、-SRGA、-S(O)RGA，例如-S(＝O)RGA、-S(＝O)2RGA、-S(＝O)2ORGA、-OS(＝O)2RGA、-S(＝O)2N(RGA)2、-N(RGA)S(＝O)2RGA、任选地经取代的烷基、任选地经取代的C3-C6碳环基、或任选地经取代的3-至6-元杂环基；并且其中RGA的实例独立地是氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的C3-C6碳环基、任选地经取代的3-至6-元杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、当与氧连接时的氧保护基、当与氮连接时的氮保护基，或两个RGA基团与间插原子一起形成经取代或未经取代的杂环基或杂芳基环。


3.权利要求1所述的制剂，其中所述神经类固醇是别孕烷醇酮、加奈索酮、安泰酮、阿法多龙、羟孕二酮、米那索龙、孕烷醇酮、醋溴考尔、四氢皮质酮、异孕烷醇酮、或下式的化合物或者前述任一种的可药用盐





4.权利要求1至3中任一项所述的制剂，其中所述聚合物表面稳定剂是羟乙基淀粉、右旋糖酐、聚维酮或任何前述的混合物。


5.权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含：
另外的表面稳定剂，并且所述另外的表面稳定剂是离子型或非离子型表面活性剂；以及任选地...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·萨波里托，张明宝，雷蒙德·C·格洛瓦基，大卫·采卡伊，
申请(专利权)人：马瑞纳斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US