加奈索酮用于治疗遗传性癫痫病制造技术

本公开提供一种治疗患有遗传性癫痫病的哺乳动物的方法，包括向患有遗传性癫痫病的哺乳动物以有效降低哺乳动物中癫痫发作频率的量长期给予药学上可接受的孕烯醇酮神经甾体。在某些优选的实施例中，哺乳动物是具有CDKL5基因突变的人类患者。在某些优选的实施例中，患者具有低内源性水平的神经甾体。在某些优选的实施例中，孕烯醇酮神经甾体是加奈索酮。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】加奈索酮用于治疗遗传性癫痫病相关申请的交叉引用本申请要求于2017年11月10日提交的美国临时申请号62/584,403的优先权，出于所有目的，该申请的公开内容全文通过引用合并于此。专利技术背景婴儿癫痫性脑病和罕见的小儿癫痫病是医疗需求未得到充分满足的病状。这些病状包括PCDH19相关性癫痫、CDKL5缺乏症(CDD)、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、睡眠期持续睡眠波(CSWS)、睡眠期癫痫持续状态癫痫病(ESES)以及其他顽固性和难治的临床上类似于PCDH19相关性癫痫、CDKL5缺乏症、Dravet综合征、LGS、CSWS和ESES的遗传性癫痫病状。PCDH19相关性癫痫是主要影响女性的严重和罕见的癫痫综合症。该病是由位于X染色体上的原钙粘蛋白19(PCDH19)基因的遗传突变引起的，其特征是早发和高度可变的丛集性癫痫发作、认知和感觉损伤以及行为障碍。当前，没有批准用于PCDH19相关性癫痫的疗法，也没有任何有效的护理疗法标准。CDKL5是罕见的X连锁遗传病，其导致早期发作、难以控制的癫痫发作和严重的神经发育损伤。CDKL5缺乏症最常见的特征是早期耐药性癫痫，通常始于生命的最初几个月。癫痫发作通常是高度多态的。复杂的部分性癫痫发作、婴儿痉挛、肌阵挛性发作、全身性强直阵挛性发作和强直性发作已经都被报道了。同一患者也可能出现许多不同的癫痫发作类型，并经常随时间变化。用抗癫痫药(“AED”)治疗的患者会经历短暂的无癫痫发作蜜月期，不幸的是，此后会复发(Kilstrup-Nielsenetal,2012)。CDKL5缺乏症是最难治的癫痫性脑病之一。患者辩护小组CDKL5UK很好地总结了AED或CDKL5的任何其他干预措施缺乏有意义的治疗益处：“目前，我们尚不知道任何对CDKL5缺乏症患者有益的特殊药物。有些植入了迷走神经刺激器；这对某些人是有益的。某些人发现他们的孩子不会对任何抗癫痫药作出反应，他们的顾问做出了决定停止所有抗癫痫药的艰难决定。许多父母已经注意到，尽管生酮饮食对大多数人没有作用，但他们的孩子禁食时的癫痫发作要好得多。我们希望对CDKL5基因及其功能的进一步了解将导致新的更有效的治疗方法。”还没有发现治疗剂在治疗癫痫性脑病和罕见的小儿癫痫中一致地有效，并且经常将多种治疗剂(例如抗惊厥药)一起用于治疗PCDH19相关性癫痫、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、睡眠期持续睡眠波(CSWS)、睡眠期癫痫持续状态癫痫病(ESES)以及其他临床上类似于PCDH19相关性癫痫、CDKL5缺乏症、Dravet综合征、LGS、CSWS和ESES的顽固性癫痫病状和难治的遗传性癫痫病状。在美国也没有批准或许可的疗法用于治疗CDKL5缺乏症患者。也没有公认的护理标准，也没有来自权威科学机构对这些患者进行治疗的指南。然而，大多数抗癫痫药(“AED”)，包括甾体/促肾上腺皮质激素(ACTH)，生酮饮食，迷走神经刺激和胼胝体切开术(以破坏半球间连接来减少继发性全身癫痫发作)均已尝试治疗该病状。多种AED和生酮饮食在具有CDKL5突变的患者中的功效非常低。新型药物往往镇静作用较小、对记忆和学习的不良影响较小、并且不太可能引起过敏反应和严重的副作用。但是，一些最常用于治疗CDKL5缺乏症相关癫痫发作的AED与以下严重不良反应有关：·托吡酯与认知副作用相当有关。·非氨酯可导致再生障碍性贫血或肝功能衰竭。·氨己烯酸可以永久减少儿童视野。·史提芬强生症候群(一种严重的过敏性药物反应)仍然是拉莫三嗪的一个问题。与1990年前的药物相比，许多更新的药物具有更广泛的作用，使它们更可能用于全身性癫痫发作。但是，有些药物，例如加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、奥卡西平(oxcarbazepine)和替加滨(tiagabine)，似乎仅对发作癫痫的局灶性发作有效。PCDH19相关性癫痫、CDKL5缺乏症、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、睡眠期持续睡眠波(CSWS)、睡眠期癫痫持续状态癫痫病(ESES)以及其他具有常见癫痫发作类型和临床上类似于PCDH19相关性癫痫、CDKL5缺乏症、Dravet综合征、LGS、CSWS和ESES的顽固性和难治性遗传性癫痫病状的发作有时会变得对常规抗癫痫药和抗痉挛药具有抗药性。对于这些患有难治性癫痫性脑病和罕见的小儿癫痫病的儿童，需要更有效的疗法，特别是与现有疗法相比副作用最小的疗法。本专利技术通过提供用于治疗PCDH19相关性癫痫、CDKL5缺乏症、Dravet综合征、LGS、CSWS和ESES以及类似病状的口服液体神经甾体制剂、口服固体神经甾体制剂和可注射神经甾体制剂；与PCDH19相关性癫痫、CDKL5缺乏症、Dravet综合征、LGS、CSWS和ESES等病状的诊断和治疗方法来满足该需求。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供早期婴儿型癫痫性脑病的治疗。本专利技术的另一个目的是利用加奈索酮的γ-氨基丁酸(GABA)能作用机制，为PCDH19相关性癫痫、CDKL5癫痫性脑病、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、睡眠期持续睡眠波(CSWS)、睡眠期癫痫持续状态癫痫病(ESES)以及其他具有常见癫痫发作类型和临床上类似于PCDH19相关性癫痫、CDKL5缺乏症、Dravet综合征、LGS、CSWS和ESES的顽固性和难治性遗传性癫痫病状相关的癫痫发作、神经心理学障碍和睡眠障碍提供治疗性益处。为了实现上述目的和其他目的，本专利技术部分涉及口服速释制剂，所述制剂包含颗粒，所述颗粒包含(i)孕烯醇酮神经甾体(例如，加奈索酮)和(ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如，口服混悬剂、片剂或胶囊)，其中颗粒的粒径可确保分散在模拟胃肠液(SGF和/或SIF)中后不会结块，并且在25℃/60％RH下保存制剂1个月时不会改变。在优选的实施例中，在100rpm下在USP装置1(篮)中在37℃±0.5℃下将制剂放入500ml溶解介质(例如，含有5％SLS的SGF(模拟胃液)中和/或含有5％SLS的SIF(模拟肠液)中)中45分钟后，制剂释放不少于约70％或约80％的孕烯醇酮神经甾体，在单次和/或多次给药后，在至少约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时或约12小时的时间段，提供约55ng/mL、约60ng/ml或约65ng/ml的孕烯醇酮神经甾体血浆水平至约240ng/ml至400ng/ml(例如262ng/mL)的孕烯醇酮神经甾体血浆水平。在这些实施例的一些中，颗粒的体积加权中值直径为约250nm至约450nm(例如，约332nm)。在一些实施中，颗粒具有约200nm至约220nm的D(10)粒径、约250nm至约450nm的D(50)粒径和约480nm至约700nm的D(90)粒径，且该制剂不含环糊精，包括磺基烷基醚环糊精及其改性形式，并且用于治疗人的选自包含以下或由以下组成的组的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.孕烯醇酮神经甾体组合物在治疗哺乳动物的癫痫病的方法中的用途，其中在确定哺乳动物具有低水平的内源性神经甾体后，将所述孕烯醇酮神经甾体口服或胃肠外给予哺乳动物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171110 US 62/584,4031.孕烯醇酮神经甾体组合物在治疗哺乳动物的癫痫病的方法中的用途，其中在确定哺乳动物具有低水平的内源性神经甾体后，将所述孕烯醇酮神经甾体口服或胃肠外给予哺乳动物。


2.权利要求1所述的用途，其中所述内源性神经甾体是别孕烷醇酮或别孕烷醇酮硫酸盐。


3.根据权利要求3所述的用途，其中，所述内源性神经甾体为别孕烷醇酮硫酸盐，并且所述低水平的内源性神经甾体为2500pgmL-1以下的水平。


4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述内源性神经甾体为别孕烷醇酮，并且所述低水平的内源性神经甾体为200pgmL-1以下的水平。


5.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中所述哺乳动物是人。


6.根据权利要求5所述的用途，其中癫痫病选自由以下组成的组：CDKL5缺乏症、PCDH19相关性癫痫、Lennox-Gastaut综合征、大田原综合征、早期肌阵挛性癫痫性脑病、West综合征、Dravet综合征、Angelman综合征、睡眠期持续睡眠波(CSWS)、睡眠期癫痫持续状态癫痫病(ESES)、Rett综合征、脆性X综合征、X连锁肌阵挛性癫痫发作、痉挛和智力残疾综合征、特发性婴儿癫痫性运动障碍性脑病、仅限于女性的癫痫和智力低下以及严重婴儿多灶性癫痫。


7.根据权利要求1-6中任一项的用途，其中所述孕烯醇酮神经甾体是具有式IA的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
X为O、S或NR10；
R1为氢、羟基、-CH2A、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳基烷基；
A为羟基、O、S、NR11、任选取代的含氮五元杂芳基、或任选取代的含氮双环杂芳基或双环杂环基，
R4为氢、羟基、氧代、任选取代的烷基、或任选取代的杂烷基，
R2、R3、R5、R6和R7各自独立地为不存在、氢、羟基、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基例如甲氧基或任选取代的杂烷基；
R8和R9各自独立地选自由氢、C1-C6烷基例如甲基、卤代C1-C6烷基例如三氟甲基或C1-C6烷氧基例如甲氧基组成的组，或R8和R9形成一个氧代基团；
R10为氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳基烷基，其中每个烷基为C1-C10烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C4烷基，并且任选包含由双键或三键取代的单键；
每个杂烷基是这样的烷基：其中一个或多个甲基被独立选择的-O-、-S-、-N(R10)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-取代，其中R10为氢、烷基、或其中一个或多个亚甲基被-O-、-S-、-NH或-N-烷基取代的烷基；
R11为-H2或–HR12；
R12为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。


8.根据权利要求7所述的用途，其中孕烯醇酮神经甾体选自由以下组成的组：别孕烷醇酮、孕烷醇酮、5-αDHP(5-α二氢孕酮)、孕烷醇酮、脱氢表雄酮(DHEA)、加奈索酮、3α-羟基-3β-甲基-21-(4-氰基-1H-吡唑-1′-基)-19-去甲-5β-孕(甾)烷-20-酮，前述任一项的药学上可接受的盐以及前述任一项的组合。


9.权利要求8所述的用途，其中所述孕烯醇酮神经甾体是加奈索酮。


10.权利要求8所述的用途，其中加奈索酮通过口服给药。


11.根据权利要求1-10中任一项所述的用途，其中低水平的内源性神经甾体的确定是通过：
从哺乳动物获得生物样品；和
对生物学样品进行测定以确定内源性神经甾...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·K·马索卡，J·拉帕莱南，
申请(专利权)人：马瑞纳斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US