静脉内加奈索酮制剂及其在治疗癫痫持续状态和其他癫痫发作病症中的用途制造技术

本公开内容提供了可注射加奈索酮制剂，其包含加奈索酮、磺丁基醚‑β‑环糊精和水。所述可注射加奈索酮制剂任选地包含表面活性剂和pH调节剂。所述加奈索酮和磺丁基醚‑β‑环糊精可在包合络合物中。本公开内容还提供了可在注射用水中重构的加奈索酮/磺丁基醚‑β‑环糊精制剂的冻干粉末。本公开内容提供了治疗患有癫痫发作病症、卒中、创伤性脑损伤的患者的方法，其包括施用有效量的包含加奈索酮、磺丁基醚‑β‑环糊精和水的可注射加奈索酮制剂。本公开内容还提供了组合方法，其中该可注射加奈索酮/磺丁基醚‑β‑环糊精制剂与至少一种另外的活性剂组合施用。

Use the Neijianaisuo vein disease ketone preparation and continued in the treatment of epilepsy and other seizure state

This disclosure provides injectable ganaxolone preparations, including ganaxolone, sulfobutyl ether beta cyclodextrin and water. The injectable preparation of ganaxolone optionally containing a surfactant and pH regulator. The ganaxolone and sulfobutyl ether beta cyclodextrin in inclusion complexes. The disclosure also provides water for injection in the reconstruction of ganaxolone / sulfobutyl ether beta cyclodextrin freeze-dried powder preparation. The present disclosure provides a method of treating disease, suffering from stroke, traumatic brain injury patients with epilepsy, comprising administering an effective amount of ganaxolone, containing sulfobutyl ether beta cyclodextrin and water injection ganaxolone preparation. The disclosure also provides a combination of methods, which can be injected ganaxolone / sulfobutyl ether beta cyclodextrin preparation with at least one active agent combination application.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】静脉内加奈索酮制剂及其在治疗癫痫持续状态和其他癫痫发作病症中的用途
技术介绍
癫痫持续状态(statusepilepticus，SE)是一种严重的癫痫发作病症(seizuredisorder)，其中癫痫患者经历持续超过5分钟的癫痫发作或者在5分钟时间内经历超过一次癫痫发作而在癫痫发作之间没有恢复。在某些情况下，惊厥性癫痫发作可持续数天或甚至数周。癫痫持续状态在急诊室中用常规的抗惊厥剂治疗。GABAA受体调节剂(例如苯二氮类(benzodiazepine，BZ))为一线治疗。对单独BZ没有响应的患者通常用麻醉剂或巴比妥类与BZ组合进行治疗。用苯二氮类和至少一种另外的抗癫痫药物治疗的癫痫持续状态患者中的约23-43％对治疗没有响应并且被认为是难治性的(Rossetti，A.O.和Lowenstein，D.H.，LancetNeurol.(2011)10(10)：922-930)。目前对于这些患者没有好的治疗选择。难治性癫痫持续状态(refractorystatusepilepticus，RES)患者的死亡率很高并且大部分RSE患者未恢复至其RES前的临床状况。约15％的患有SE的住院患者处于称为超难治性SE(super-refractorySE，SRSE)的RSE患者亚群中，其中所述患者在麻醉治疗开始后在24小时或更长时间内具有持续的或反复的癫痫发作。SRSE与高死亡率和发病率相关(Shorvon，S.，和Ferlisi，M.，Brain，(2011)134(10)：2802-2818)。已经提出将肠胃外的别孕烯醇酮(allopregnanolone)作为难治性癫痫持续状态的治疗(Rogawski，M.A.，etal.，Epilepsia，(2013)54：93-98)。然而，别孕烯醇酮的半衰期非常短并且被代谢为活性类固醇(5α-二氢孕酮)，这使得别孕烯醇酮成为用于RSE治疗的非理想药物选择。另一种严重的癫痫发作病症为PCDH19女性小儿癫痫(PCDH19femalepediatricepilepsy)，其在美国影响约15,000至30,000位女性。该遗传病与开始于生命早期的癫痫发作有关，大多数为可持续数周的局部聚集性癫痫发作。PCDH19基因的突变已与低水平的别孕烯醇酮相关，但是出于上文中给出的原因，用别孕烯醇酮进行治疗为非理想选择。目前对于PCDH19女性小儿癫痫没有经批准的治疗。因此，对于癫痫发作病症(例如癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态和PCDH19女性小儿癫痫)需要另外的治疗。本公开内容满足了这种需求并提供了本文中所述的另外的优势。专利技术概述本公开内容提供了包含加奈索酮、磺丁基醚-β-环糊精(sulfobutylether-β-cyclodextrin)和水的可注射加奈索酮制剂(injectableganaxoloneformulation)。加奈索酮和磺丁基醚-β-环糊精可在包合络合物(inclusioncomplex)中。磺丁基醚-β-环糊精以商品名(LigandPharmaceuticals)销售，其每个环糊精分子含有6至7个磺丁基醚基团。本公开内容还提供了加奈索酮/磺丁基醚-β-环糊精制剂的冻干粉末，其可在注射用水中重构。本公开内容还提供了治疗患有癫痫发作病症、卒中或创伤性脑损伤的患者的方法，其包括施用有效量的包含加奈索酮、磺丁基醚-β-环糊精和水的可注射加奈索酮制剂。本公开内容包括其中加奈索酮为唯一的活性剂的治疗方法以及其中加奈索酮/磺丁基醚-β-环糊精制剂与另外的活性剂组合施用的方法。本公开内容包括治疗方法，其包括对于加奈索酮/磺丁基醚-β-环糊精制剂单独或与至少一种另外的活性剂一起的施用方案。附图简述图1.通过HPLC确定的溶液中的加奈索酮浓度(mg/mL)对CAPTISOL浓度(mg/mL)的图提供了加奈索酮增溶所需的52∶1重量∶重量比例的CAPTISOL∶加奈索酮。图2.在以加奈索酮-CAPTISOL溶液输注的大鼠中加奈索酮的血浆暴露。加奈索酮∶CAPTISOL比例为1∶60(w/w)。图3.在SE-开始后15分钟时，向大鼠施用载剂、别孕烯醇酮(15mg/kg)或加奈索酮(12或15mg/kgIV)。用平均之前每个动物的后续值减去基线值示出平均FFT功率；因此，对于每种治疗，基线＝0。每个图(A-F)示出了来自以下时间点的EEG功率的平均值±SEM：-135’＝基线；-75’＝东莨菪碱；-45’＝毛果芸香碱；-15’＝癫痫持续状态开始；0’＝给药后(PD)0至15’；15’＝PD15至30’；30’＝PD30至60’；60’＝PD1至2小时；120’＝PD2至3小时；180’＝PD3至5小时。垂直的虚线＝第一次给药后时间点，0至15’。图4.在SE-开始后60分钟，向大鼠施用载剂、别孕烯醇酮(15mg/kg)或加奈索酮(12或15mg/kgIV)。用平均之前每个动物的后续值减去基线值示出平均FFT功率；因此，对于每种治疗，基线＝0。每个图(A-F)示出了来自以下的时间点的EEG功率的均值±SEM：-180’＝基线；-120’＝东茛菪碱；-90’＝毛果芸香碱；-60’＝癫痫持续状态开始；0’＝给药后(PD)0至15’；15’＝PD15至30’；30’＝PD30至60’；60’＝PD1至2小时；120’＝PD2至3小时；180’＝PD3至5小时。垂直的虚线＝第一次给药后时间点，0至15’。专利技术详述定义除非本文中另有说明，否则值的范围的记载仅旨在用作单独地提及落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独的值并入本说明书中，如同在本文中被单独地记载。所有范围的端点包含在该范围内并且可独立地组合。除非在本文中另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文中描述的所有方法可以以适当的顺序实施。除非另有声明，否则任何和所有实例或示例性语言(例如，“例如”)的使用都仅用于举例说明并且不会造成对本专利技术的范围的限制。说明书中的任何语言不应被解释为表示将任何未要求保护的要素对实施本专利技术的实践是必要的。没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。术语“约”与术语“大约”同义使用。如本领域普通技术人员将理解的，“约”的确切边界将取决于组合物的组分。举例来说，术语“约”的使用表示稍微超出所记载值的值，即，加或减0.1％至10％也是有效和安全的。因此，稍微超出所记载范围的组合物也包括在本权利要求书的范围内。“活性剂”是当单独或与其他药剂组合向患者施用时，直接地或间接地赋予患者生理影响的任何化合物、元素或混合物。当活性剂为化合物时，还包括盐、游离化合物或盐的溶剂合物(包含水合物)、结晶和非结晶形式、以及该化合物的多种多晶型物。化合物可含有一个或更多个不对称的元素，例如立体异构中心、立体异构轴等(例如不对称碳原子)以使该化合物可以以不同的立体异构形式存在。例如，这些化合物可以是外消旋体或光学活性形式。对于具有2个或更多个不对称元素的化合物，这些化合物还可以是非对映体的混合物。对于具有不对称中心的化合物，应理解，其涵盖所有的纯形式的光学异构体及其混合物。此外，具有碳-碳双键的化合物可以以Z-和E-形式存在，化合物的所有异构体形式包括在本专利技术中。在这些情况下，单一对映体(例如，光学活本文档来自技高网...

【技术保护点】
水性可注射加奈索酮制剂，其包含：a)在包合络合物中的加奈索酮和磺丁基醚‑β‑环糊精；以及b)水。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.06 US 62/112,9431.水性可注射加奈索酮制剂，其包含：a)在包合络合物中的加奈索酮和磺丁基醚-β-环糊精；以及b)水。2.权利要求1所述的制剂，其中包含加奈索酮和磺丁基醚-β-环糊精的所述络合物包含1∶1的加奈索酮：磺丁基醚-β-环糊精络合物。3.权利要求1或2所述的制剂，其中所述加奈索酮的浓度为约0.1mg/mL至约15mg/mL。4.权利要求1至3中任一项所述的制剂，其在所述制剂中还包含0.5％至1.5％浓度的氯化钠。5.权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中磺丁基醚-β-环糊精与加奈索酮的w/w比例为约52∶1或更大。6.权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中磺丁基醚-β-环糊精与加奈索酮的w/w比例为约52∶1至约80∶1。7.权利要求6所述的制剂，其中磺丁基醚-β-环糊精与加奈索酮的w/w比例为约55∶1。8.权利要求1至7中任一项所述的制剂，其包含5mg/mL至800mg/mL磺丁基醚-β-环糊精。9.权利要求1至8中任一项所述的制剂，其包含表面活性剂。10.权利要求9所述的制剂，其中所述表面活性剂为脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、胆固醇盐或胆汁盐。11.权利要求10所述的制剂，其中所述制剂具有约0.5至约15重量百分比的表面活性剂。12.权利要求11所述的制剂，其中所述表面活性剂为聚山梨酯80。13.权利要求1至12中任一项所述的制剂，其pH为约2.5至11.0。14.权利要求1至13中任一项所述的制剂，其还包含缓冲剂。15.权利要求14所述的制剂，其pH为约6.8至约7.6。16.权利要求14或15所述的制剂，其中所述缓冲剂为磷酸盐缓冲剂。17.权利要求16所述的制剂，其中所述缓冲剂为磷酸缓冲盐水。18.权利要求16所述的制剂，其中所述缓冲剂为磷酸二氢盐缓冲剂与磷酸氢盐缓冲剂的组合，其中每种磷酸盐缓冲剂的浓度为2mM至50mM。19.权利要求1所述的制剂，其中加奈索酮的浓度为2mg/mL至8mg/mL，磺丁基醚-β-环糊精与加奈索酮的w/w比例为约52∶1至约90∶1；所述制剂含有缓冲剂且pH为6.7至7.3，并且所述制剂含有0.5至15重量百分比的表面活性剂。20.权利要求1所述的制剂，其中加奈索酮的浓度为1mg/mL至5mg/mL；磺丁基醚-β-环糊精的重量百分比为25％至35％；并且所述制剂含有5％至15％(重量百分比)的以下至少一种：表面活性剂、乙醇、甘油或丙二醇。21.权利要求1至19中任一项所述的制剂，其还包含防腐剂。22.权利要求20所述的制剂，其中所述防腐剂为苯甲醇、氯丁醇、2-乙氧基乙醇、对羟基苯甲酸酯类(包括甲酯、乙酯、丙酯、丁酯及组合)、苯甲酸、山梨酸、氯己定、酚、3-甲酚、硫柳汞或苯汞盐。23.权利要求22所述的制剂，其中当在水中在约30％w/v的磺丁基醚-β-环糊精浓度下测量所述络合物提供的加奈索酮的量时，所述包合络合物提供至少2.0mg/mL的加奈索酮。24.冻干加奈索酮制剂，其包含加奈索酮和磺丁基醚-β-环糊精，其中所述加奈索酮制剂为1.0％至1.5％的加奈索酮。25.冻干加奈索酮制剂，其包含权利要求1至23中任一项所述的加奈索酮制剂。26.权利要求25所述的冻干加奈索酮制剂，其还包含表面活性剂、缓冲剂和防腐剂中的一种或更多种。27.权利要求24至26中任一项所述的冻干加奈索酮制剂，其中所述冻干加奈索酮制剂可在水中重构以提供澄清溶液。28.权利要求27所述的冻干加奈索酮制剂，其还包含填充剂。29.权利要求28所述的冻干加奈索酮制剂，其中所述填充剂为甘露糖醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、山梨糖醇、葡萄糖、棉子糖、甘氨酸、组氨酸、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。30.治疗患有癫痫发作病症、卒中或创伤性脑损伤的患者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的权利要求1至29中任一项所述的加奈索酮制剂。31.权利要求30所述的方法，其中所述癫痫发作病症为癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态或者PCDH19女性小儿癫痫。32.权利要求30或31所述的方法，其中加奈索酮的施用量为约1mg/kg至约200mg/kg。33.权利要求30至32中任一项所述的方法，其中所述加奈索酮制剂肌内或静脉内施用。34.权利要求30至33中任一项所述的方法，其包括向所述患者施用单个推注剂量的所述加奈索酮制剂。35.权利要求34所述的方法，其中所述推注剂量...

【专利技术属性】
技术研发人员：张明宝，雷蒙德·C·格洛瓦基，
申请(专利权)人：马瑞纳斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US