用于治疗干眼病及其他眼科疾病的方法和组合物技术

本发明专利技术公开了用于治疗眼科疾病的含有α2‑肾上腺素能激动剂的药物制剂、制备所述药物制剂的方法、治疗多种眼科疾病(包括干眼综合征和睑板腺功能障碍)的方法，用于向受试者局部施用α2‑肾上腺素能受体激动剂的涂药器、涂药器包装组件，以及利用所述涂药器治疗眼科疾病的方法。

Methods and compositions for the treatment of dry eye diseases and other ophthalmological diseases

The invention discloses a method for the treatment of diseases of the eye contains 2 alpha adrenergic agonist drug preparation, preparation of the pharmaceutical preparation method, treatment of various eye diseases (including dry eye syndrome and meibomian gland dysfunction) method, packaging component applicator, applicator for topical application to the subject 2 alpha adrenergic receptor agonists, and methods of treating ophthalmic diseases using the applicator.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗干眼病及其他眼科疾病的方法和组合物本申请要求于2015年2月24日提交的美国临时申请No.62/119,857权益，该美国临时申请的全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及一种用于治疗眼科疾病的药物制剂，所述药物制剂含有α2-肾上腺素能激动剂，制备该药物制剂的方法和治疗多种眼科疾病(包括干眼综合征和睑板腺功能障碍)的方法。本专利技术还涉及一种用于向受试者局部施用α2-肾上腺素能激动剂的涂药器、涂药器包装组件以及利用该涂药器治疗眼科疾病(包括睑板腺功能障碍)的方法。
技术介绍
干眼(或干眼综合征)主要分为水液缺乏型(ADDE)干眼和蒸发过强型(EDE)干眼两大类。此外，还有混合型干眼(即，同时患有ADDE和EDE两种疾病)。ADDE是由泪液分泌不足引起，并且可进一步分为斯耶格伦综合征干眼(Sjogrensyndromedryeye)(由自身免疫过程(如，类风湿性关节炎)靶向泪腺和唾液腺引起)和非斯耶格伦综合征干眼(由泪腺障碍所致，但斯耶格伦综合征干眼的系统性自身免疫性特征除外，如，年龄相关性干眼)。EDE是在泪液分泌功能正常的情况下，由暴露的眼球表面泪液过量损失引起，其病因可为外因性病因(如，因外露、佩戴角膜接触镜或维生素A缺乏引起的眼表疾病)或内因性病因(如，睑板腺功能障碍和眼睑闭合障碍(disordersofeyelidaperture))。睑板内的睑板腺、皮脂腺，由多个向中央导管排泄的腺泡组成，开口正好位于皮肤粘膜交界处前的睑缘表面。睑缘的大部分均被皮肤所覆盖。睑缘的角质化皮肤型上皮在睑板腺导管开口之后突变为非角化上皮(PMID：21413985)。血管和神经分布于皮肤较深层和固有层内。睑板腺分泌形成泪膜外层的脂质及其他组分的混合物。该脂质层用于减少泪膜蒸发。睑板腺功能障碍(MGD)可导致蒸发性干眼病。在裂隙灯显微镜下，观察获得的典型MGD结果包括：睑缘毛细血管扩张、粘膜皮肤交界处血管吻合、睑板腺分泌物的数字压力表达不良、睑板腺脂质粘稠度增加(呈膏状糊剂)、睑板腺腺体缺失和睑板腺导管开口阻塞。MGD中获广泛认可的一项临床发现为睑缘处存在许多扩张的毛细血管。MGD还伴有泪液缺乏型干眼病，如，眼部移植物抗宿主病(oGVHD)和斯耶格伦干眼综合征。因此，通过局部施用治疗剂治疗睑板腺功能障碍可以为蒸发过强型干眼病和混合型干眼病提供极具吸引力的治疗。传统地，干眼综合征一直通过保持眼睑卫生、局部施用抗生素(红霉素或杆菌肽软膏)，以及口服四环素类(四环素、多四环素或米诺环素)、抗炎化合物(环孢菌素)和皮质类固醇进行治疗，这通常耗时、令患者沮丧，并且常常没有疗效或疗效不稳定。此外，软膏剂和乳膏剂等可能不会破坏包括粘膜层、粘膜皮肤层和角膜层(皮肤表面角质层)在内的皮肤屏障，也无法到达眼睑组织较深处的血管和神经。因此，现在亟需可提高靶组织(血管和神经)附近药物生物利用率的方法和组合物。此外，在美国，环孢素-A是唯一批准用于治疗干眼综合征的药物，但是该药仅适用于部分因患有与干燥性角膜结膜炎相关联的眼部炎症而抑制泪液生成的干眼症患者。尽管干眼病及其他眼病的发病率高，但是，目前对于这些疾病仍无持续有效的治疗方法，其治疗仍属一项难题。因此，需要新的方法来治疗包括MGD和干眼综合征在内的眼科疾病。
技术实现思路
现已发现，含有α2-肾上腺素能激动剂的药物制剂在治疗眼病(尤其是干眼病)方面具有非常好的效果，并且还具有其他有益特性。本专利技术是基于以下发现：MGD的病理生理学具有神经血管基础，并且采用神经肽抑制剂进行治疗可提供有益的治疗效果；以及在治疗MGD时，向患有严重混合型眼病(泪液严重缺乏型MGD)患者的眼睛或睑缘局部施用含有α2-肾上腺素能激动剂(如，溴莫尼定)的药物制剂，可降低神经肽(如，CGRP)的释放与合成，减少血管收缩引发的水肿和睑板腺中的皮脂蠕形螨。因此，一方面，本专利技术提供了含有α2-肾上腺素能激动剂的眼科药物制剂。例如，这些制剂是眼用水包油型乳剂、滴眼液和眼用凝胶剂。另一方面，本专利技术提供了一种治疗受试者(患有眼睛疾病的人类患者)的眼睛疾病(包括干眼综合征和MGD)的方法。该方法包括步骤：向受试者的眼睛施用含有治疗有效剂量的α2-肾上腺素能激动剂或其药学上可接受的盐的眼用药物制剂/组合物。向眼睛(包括向眼内、眼睛上或眼睛四周)施用本专利技术的眼用制剂。在某些实施例中，向眼内、眼睛上或眼睛四周施用药物包括施用到眼组织、眼睑、睑缘、眼表面、睑板腺和/或泪腺。在某一实施例中，本专利技术的眼用制剂被直接局部施用于受试者的睑缘。在一实施例中，提供了一种治疗患有眼睛疾病的人类患者的方法。该方法包括步骤：向患者眼睛施用含有治疗有效剂量的溴莫尼定或其药学上可接受的盐的眼用药物制剂/组合物，其中，溴莫尼定或其药学上可接受的盐的重量百分比含量为向人类患者每只眼睛施用的制剂总重量(w/w)的0.15％～0.07％。眼科疾病是MGD或干眼综合征，如，眼部移植物抗宿主病(oGVHD)、斯耶格伦干眼综合征/非斯耶格伦干眼综合征。在一个实施例中，干眼综合征归因于LASIK屈光手术或为LASIK屈光手术并发症。另一方面，本专利技术为包括有吸收性涂药头部和细长手柄部的涂药器，其中，含有α2-肾上腺素能激动剂的受控量组合物被吸收到或粘附至头部。具体实施方式本专利技术提供了含有α2-肾上腺素能激动剂的眼用制剂，用于治疗眼睛疾病(包括睑板腺功能障碍MGD和干眼综合征)。代表性的α2-肾上腺素能激动剂包括4-NEMD、7-甲基-麻噻尼定(7-Me-marsanidine)、胍丁胺、阿可乐定、溴莫尼定、大麻萜酚、可乐定、地托咪定、右美托咪啶、法度咪定(Fadolmidine)、氯苄氨胍、胍法辛、洛非西定、麻噻尼定(Marsanidine)、美托咪定、甲基苯丙胺、米伐西醇、利美尼定、罗米非啶、他利克索、替扎尼定、托洛尼定、噻拉嗪及噻洛唑啉以及包括它们药学上可接受的盐。在一实施例中，α2-肾上腺素能激动剂为溴莫尼定(5-溴-N-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-喹喔啉胺)及其盐。在其他实施例中，所述α2-肾上腺素能受体激动剂可单独使用，或者与非α2-肾上腺素能受体激动剂(如，皮质类固醇(例如甲基泼尼松龙、氢化可的松、倍他米松和地塞米松)、CRGP受体拮抗剂或抗CGRP受体单克隆抗体组合使用。其他组合物可包括肾上腺髓质素、血清素、抗菌肽及神经肽类(如，NPY)的抑制剂。在一实施例中，组合物包含约0.001～5mg/ml溶于水介质中的溴莫尼定。在另一实施例中，组合物包含约0.15mg/ml溶于水溶液中的溴莫尼定。特定组合物包含约0.15mg/ml的溴莫尼定和约0.5mg/ml的甲基泼尼松龙的水溶液。可选地，本专利技术的任意组合物中还可含有一定量的渗透剂，以帮助活性组分渗入和渗透皮肤或眼睑皮肤，如，脂族醇、脂肪酸及其盐、脂肪酸酯、多元醇烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、甘油酯、多元醇中链脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、乳酸烷基酯、萜烯和有机胺。更具体地，经皮渗透剂可以是乙醇、甘油、二乙二醇(diethyleneglycol)、丙二醇、聚乙二醇和高碳脂肪醇(具有12～22个碳原子的饱和或不饱和高碳脂肪醇，如，油醇、月桂醇和硬脂醇)、癸酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、月桂酸、硬脂酸、异硬本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患有干眼综合征的患者的方法，包括：向需要此种治疗的患者的眼睛施用眼科药物制剂，所述眼科药物制剂包含治疗有效剂量的α2肾上腺素能激动剂或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.24 US 62/119,8571.一种治疗患有干眼综合征的患者的方法，包括：向需要此种治疗的患者的眼睛施用眼科药物制剂，所述眼科药物制剂包含治疗有效剂量的α2肾上腺素能激动剂或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述α2肾上腺素能激动剂包含溴莫尼定或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述干眼综合征包括睑板腺功能障碍(MGD)。4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述制剂直接施用于患者的睑缘。5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述干眼综合征为水液缺乏型干眼(ADDE)。6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述ADDE为斯耶格伦干眼综合征、眼部移植物抗宿主病(oGVHD)或非斯耶格伦干眼综合征。7.根据权利要求7所述的方法，其中，所述ADDE为oGVHD。8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述干眼综合征为蒸发过强型干眼(EDE)。9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述干眼综合征是由ADDE和EDE组成的混合型干眼。10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述干眼综合征为LASIK屈光手术的并发症，或由选自维生素A缺乏、眼表疾病、过敏、老化、佩戴角膜接触镜、药物使用和眼睑闭合障碍中的一个或多个病因所致。11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述眼科药物制剂选自眼用水包油型乳剂、滴眼液、眼用凝胶剂、洗眼杯、眼用洗剂、眼用插入剂、眼用喷雾剂和眼膏剂。12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述眼科药物制剂为包含一种或多种油的眼用水包油型乳剂，所述油选自蓖麻油、橄榄油、大豆油、玉米油、矿物油、棉籽油、红花油和芝麻油。13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述眼用水包油型乳剂包含α2-肾上腺素能激动剂，所述α2-肾上腺素能激动剂包含平均粒度等于或小于0.2μm且大于0.02μm的颗粒。14.根据权利要求1所述的方法，其中，所述眼科药物制剂为眼用凝胶剂，所述凝胶剂包含选自卡波姆均聚物B型、卡波姆均聚物C型、聚卡波非、透明质酸、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。15.根据权利要求1所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·贾因，U·B·科姆佩拉，S·穆苏努里，
申请(专利权)人：伊利诺伊大学董事会，奥古根有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US