3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮(加奈索酮)的制备方法技术

本申请人发现了立体选择性和区域选择性地合成3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮(加奈索酮)的方法，包括使5α-孕烷-3，20-二酮与有机金属甲基化试剂在惰性溶剂中反应，以得到所述式的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5α-孕烷-3,20-二酮(二酮 2)53α-羟基，3 β-甲基-5α-孕烷-20-酮(加奈索酮)的制备方法专利技术背景已证明多种3 α -羟基，3 β -取代-5 α -孕烧-20-酮类类固醇衍生物对于体外调节GABA受体氯离子载体复合物(GR复合物)有效并且在人CNS疾病的动物模型中表现出有用的治疗效果。其中最首要的是3α-羟基，3β_甲基-5α-孕烷-20-酮(加奈索酮， Ganaxolone, GNX, 1)，已证实其刺激GR复合物并且在体内显示出多种有益的生理作用。正在针对癫痫的后期临床试验中测试加奈索酮1并且其可能对多种其他CNS疾病有作用。人体有效治疗所需的高剂量加奈索酮(>1克/天)使得对于有效且低成本的制造过程的需求成为必要(Nohria 和 Giller, J.Am. Soc. Exp. Neurotherapeutics, (2007)4 :102-105)。权利要求1.一种制备3 α -羟基，3 β -甲基-5 α -孕烷-20-酮(加奈索酮)的方法，其包括 使5 α -孕烷-3，20- 二酮(二酮2)与有机金属甲基化试剂在惰性溶剂中反应，由此得到加奈索酮，其中所述加奈索酮的纯度大于80% HPLC面积。2.一种制备3 α -羟基，3 β -甲基-5 α -孕烷-20-酮(加奈索酮)的方法，其包括 使5 α -孕烷-3，20- 二酮(二酮2)与有机金属甲基化试剂在惰性溶剂中反应以得到加奈索酮，其中所述加奈索酮的产率大于80%。3.一种得到基本不含反应杂质的3 α -羟基，3 β -甲基-5 α -孕烧-20-酮的方法 使5α-孕烷-3，20-二酮与有机金属甲基化试剂在惰性溶剂中反应；由此得到加奈索酮； 其中得到的加奈索酮含有低于2% HPLC面积的任何反应杂质。4.根据权利要求3所述的方法，其还包括加热在有机溶剂中的所述得到的加奈索酮以得到纯化的加奈索酮，其中所述纯化的加奈索酮含有低于0. HPLC面积的任何反应杂质。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述得到的加奈索酮含有低于0.HPLC面积的6.根据权利要求4所述的方法，其中所述得到的加奈索酮含有低于0. HPLC面积的下式杂质下式杂质7.根据权利要求4所述的方法，其中所述得到的加奈索酮含有低于0. 5% HPLC面积的下式杂质8.根据权利要求4所述的方法，其中所述惰性溶剂为乙酸乙酯，所用乙酸乙酯的量为待纯化的所述加奈索酮重量的4-15倍。9.根据权利要求1所述的方法，其还包括加热在有机溶剂中的所述得到的加奈索酮， 其中所得的纯化的加奈索酮大于99% HPLC纯度。10.根据权利要求1所述的方法，其还包括加热在有机溶剂中的所述得到的加奈索酮， 其中所得纯化的加奈索酮的％产率大于阳％。11.根据权利要求1所述的方法，其还包括将约2至约4当量的甲基卤化镁或甲基锂加入无水卤化铁或无水卤化亚铁的有机溶剂溶液中，由此形成所述有机金属甲基化试剂。12.根据权利要求1所述的方法，其还包括在加入所述有机金属甲基化试剂之前，将约 0. 1至约4当量的氯化锂(基于!^Cl3)加入在惰性溶剂中的卤化铁中。13.根据权利要求1所述的方法，其还包括通过将约1当量的甲基卤化镁或甲基锂加入三(C1-C3烷氧基)氯化钛的有机溶剂溶液中生成所述有机金属甲基化试剂，由此生成所述有机金属甲基化试剂。14.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机金属甲基化试剂为二甲基铁(Mefe)、 甲基三乙氧基钛、甲基氯二乙氧基钛((CH3)Cl(CH3CH2O)2Tih甲基三氯钛(CH3Cl3Ti)、四甲基钛((CH3)4Ti)、二甲基二氯钛((CH3)2Ti)、三甲基氯钛((CH3)3ClTi)或甲基氯化铁 (CH3FeCl)。15.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机金属甲基化试剂为酸根型配合物，其包含(Me)丨‘阴离子以及锂或MgX作为阳离子，其中X为卤素。16.根据权利要求1所述的方法，其还包括将约1当量的甲基卤化镁或甲基锂加入无水二(C1-C3烷氧基)二氯化钛的有机溶剂溶液中，由此生成所述有机金属甲基化试剂。17.根据权利要求1所述的方法，其还包括将约1至约4当量的甲基卤化镁或甲基锂加入TiCl4的有机溶剂溶液中，由此生成所述有机金属甲基化试剂。18.根据权利要求1所述的方法，其中所述惰性溶剂为四氢呋喃、甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、1，4_ 二氧六环、二甲氧基乙烷或乙醚。19.根据权利要求1所述的方法，其中使用甲基氯化镁来生成所述甲基化试剂。20.根据权利要求1所述的方法，其中使用甲基锂来生成所述甲基化试剂。21.根据权利要求1所述的方法，其中在反应过程中，所述惰性溶剂保持在约-40°C至约35 °C的温度下。22.根据权利要求1所述的方法，其中所述惰性溶剂为四氢呋喃，并且在反应过程中所述惰性溶剂保持在低于约_15°C的温度下。全文摘要本申请人发现了立体选择性和区域选择性地合成3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮(加奈索酮)的方法，包括使5α-孕烷-3，20-二酮与有机金属甲基化试剂在惰性溶剂中反应，以得到所述式的化合物。文档编号A61K31/57GK102549007SQ201080035660 公开日2012年7月4日 申请日期2010年8月11日 优先权日2009年8月13日专利技术者肯尼思·肖, 艾伦·哈奇森 申请人:马瑞纳斯制药公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：肯尼思·肖，艾伦·哈奇森，
申请(专利权)人：马瑞纳斯制药公司，
类型：发明
国别省市：