用于治疗癫痫持续状态的加奈索酮制造技术

本发明专利技术涉及治疗癫痫持续状态的方法，所述方法通过向有需要的受试者施用加奈索酮静脉内推注和神经甾体持续静脉内输注进行。所述方法提供了SE抑制和SE的持续抑制。法提供了SE抑制和SE的持续抑制。法提供了SE抑制和SE的持续抑制。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癫痫持续状态的加奈索酮
[0001]本申请要求于2019年8月5日提交的美国临时申请No.62/882,648的权益，所述临时申请的全部内容以引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0002]癫痫持续状态(“SE”)是一种危及生命的神经系统急症，有着显著的发病率和死亡率(Betjemann和Lowenstein,(2015)The Lancet Neurology,14(6):615
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624)。事实上，它是美国第二常见的神经系统急症，每年约有150,000例病例和55,000例相关死亡(Moghasddasi等人,(2015)J.Epilepsy Res.,5(1):13
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16)。
[0003]SE表现为长时间的癫痫发作活动，通常持续超过5分钟，或者在癫痫发作之间没有恢复意识的反复癫痫发作。同上。SE需要积极治疗以阻止癫痫发作并预防神经损伤，包括神经元死亡。随着SE持续时间的增加，SE变得更难以控制，并且长时间的SE和治疗的难治性引起预后不良(Cherian和Thomas(2009),Ann.Indian.Acad.Neurol.,12(3):140
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153)。治疗目标是快速停止癫痫发作、维持癫痫发作控制、防止进展成麻醉并避免进一步的医学并发症。同上。
[0004]目前针对SE的治疗方案采用三阶段方法(Shorvon和Ferlisi(2011),Brain,134(10)
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2802
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2818)。一线治疗通常使用苯二氮类(benzodiazepine)(例如，地西泮(diazepam)、劳拉西泮(lorazepam)和咪达唑仑(midazolam))(Trinka和(2017),Seizure,44:65
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73；Glauser等人,(2016),Epilepsy Curr.26(1):48
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61)。然而，苯二氮类在大约35％
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45％的病例中是无效的，并且引起心血管和呼吸系统的副作用。同上。如果在使用苯二氮类治疗后SE继续存在，则其它抗癫痫药物(例如磷苯妥英(fosphenytoin)、左乙拉西坦(levetiracetam)和丙戊酸盐(valproate))将作为二线治疗静脉内(IV)施用。同上。在一线治疗和二线治疗后SE继续存在的情况下，又称为难治性SE，静脉内麻醉剂(例如，硫喷妥钠(thiopental)、丙泊酚(propofol)和咪达唑仑)用作三线治疗。同上。约31％
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41％的SE患者会发展成难治性SE。三线药物的使用会导致医源性昏迷，这需要通过插管和机械通气来保护气道。此外，麻醉剂的使用引起高发病率和大约35％的死亡率。如果在诱发医源性昏迷后SE继续存在，则称为超难治性SE。表1提供了SE可用疗法的总结，包括其不良反应。
[0005]表1.癫痫持续状态可用疗法的总结
[0006][0007]充其量，目前的治疗仅在约50％的患者中有效控制中度严重SE。在重度SE中，成功率进一步降低(Shorvon和Ferlisi,(2011),Brain,134(1):2802
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2818)。此外，最近一些开发新治疗的尝试都失败了。例如，布瑞诺龙(brexanolone)(SAGE
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547)是一种合成形式的内源性别孕烯醇酮(allopregnanolone)，在一项用于治疗超难治性SE的随机、双盲、安慰剂对照试验中，未能显示出优于安慰剂的疗效。(Sage Pharmaceuticals press release 2017年9月12日,www.businesswire.com/news/home/20170912005509/en/Sage
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3)。因此，对于治疗SE的有效疗法存在显著未满足的需求。

技术实现思路

[0008]本公开涉及一种治疗SE的方法。SE是一种极其复杂的疾患，治疗SE和开发新的治疗方法具有很大的挑战性，并且基本上没有成功。如上所述，常规疗法对超过50％的患者无效。开发新SE治疗的尝试通常都失败了。例如，在超难治性SE患者的双盲、安慰剂对照的3期试验中，布瑞诺龙(即，别孕烯醇酮)未能显示出优于安慰剂的功效。
[0009]如本文进一步描述和举例说明的，本专利技术人相信加奈索酮(ganaxolone)提供了有效的SE疗法。但是，鉴于治疗SE的复杂性和困难，以及先前研究未能显示功效，本专利技术人预计SE的有效治疗将需要至少4天的高药物暴露量，然后是至少约1天的维持剂量。与这些预
期相反，本专利技术人意外地发现，以推注加持续输注的形式施用加奈索酮以将加奈索酮血浆浓度维持在远低于预期血清水平达至少约8小时(或在一些受试者下可能至少约4小时)会引起SE的快速和持续抑制。如本文进一步描述和举例说明的，在所研究的患者中，当持续输注将加奈索酮血浆浓度维持在约500ng/ml或更高下达至少约8小时或至少约12小时(尽管在一些患者中，4小时就足够了)的目标浓度期时，实现了对SE的持续抑制。
[0010]因此，本公开涉及一种有效治疗SE的方法，所述方法提供了对SE的快速抑制、持续的功效(即，防止SE复发并提供对SE的持续抑制)和提高的安全性。
[0011]本文公开的方法包括以静脉内推注和持续静脉内输注的形式向有需要的受试者施用治疗有效量的神经甾体，优选地加奈索酮。以抑制SE的量施用静脉内推注。抑制SE减少癫痫发作负担。典型地，约500ng/ml至约1000ng/ml的加奈索酮血浆浓度足以抑制SE。举例来说，为了使加奈索酮血浆浓度水平达到500ng/ml至约1000ng/ml，可以在开始静脉内推注时将约5mg至约40mg加奈索酮的输注液输注到受试者中。优选地，在开始静脉内推注时或在静脉内推注期间将约30mg加奈索酮输注到受试者中。可以将静脉内推注施用(即，输注)到受试者中，持续约1分钟至约5分钟。
[0012]加奈索酮的持续静脉内输注以足以持续抑制SE的量施用持续目标浓度期。临床上，SE的持续抑制是癫痫发作负担的减轻。
[0013]加奈索酮的持续静脉内输注是与静脉内推注一起在围手术期开始。持续静脉内输注通常与静脉内推注的施用同时施用。在一些情况下，可以在静脉内推注之前或之后开始持续静脉内输注。
[0014]当在整个目标浓度期期间持续输注维持约500ng/ml或更高的加奈索酮血浆浓度时则实现了SE的持续抑制。在包括目标浓度期的整个治疗期内施用持续输注，在此期间受试者的加奈索酮血浆浓度维持在目标浓度下或高于目标浓度，例如约425ng/ml、约45ng/ml、约475ng/ml或优选地约500ng/ml。不过，认识到约425ng/ml、至少约450ng/m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗癫痫持续状态(SE)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：a)足以抑制SE的量的加奈索酮静脉内推注，和b)足以持续抑制SE的量的加奈索酮持续静脉内输注，其中所述持续静脉内输注i)与所述静脉内推注一起在围手术期开始，ii)施用至少约8小时的目标浓度期，和iii)在整个所述目标浓度期内在所述受试者中产生至少约425ng/ml、至少约450ng/ml、至少约475ng/ml或至少约500ng/ml的加奈索酮血浆浓度。2.如权利要求1所述的方法，其中所述持续静脉内输注与所述静脉内推注的施用同时开始。3.如权利要求1所述的方法，其中所述静脉内推注和所述持续静脉内输注不导致所述受试者麻醉。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述静脉内推注在所述受试者中产生至少约500ng/ml至约1000ng/ml的加奈索酮血浆浓度。5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在整个治疗期内所述持续静脉内输注在所述受试者中产生至少约500ng/ml至约1000ng/ml的加奈索酮血浆浓度。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量在从所述持续静脉内输注开始约24小时的时间段内减少。7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量在开始所述持续静脉内输注后约2小时减少。8.如权利要求7所述的方法，其中在开始所述持续静脉内输注后约2小时，相对于开始所述持续静脉内输注时每小时施用的所述量，通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量减少约50％。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在开始所述持续静脉内输注后约10小时至约14小时，通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量减少。10.如权利要求9所述的方法，其中在开始所述持续静脉内输注后约10小时至约14小时，相对于开始所述持续静脉内输注时每小时施用的所述量，通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量减少约75％。11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量在开始所述持续静脉内输注后约2小时减少，然后在开始所述持续静脉内输注后约10小时至约14小时减少。12.如权利要求11所述的方法，其中通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量，在开始所述持续输注后约2小时，相对于开始所述持续静脉内输注时每小时施用的所述量，减少约50％，然后在开始所述持续输注后约10小时至约14小时，相对于开始所述持续静脉内输注时每小时施用的所述量，减少约75％。13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述持续静脉内输注在开始所述持续静脉内输注后施用约36小时的治疗期。14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述持续静脉内输注的所述治疗期在开始所述持续静脉内输注后持续至少约8小时至约36小时的时间段。15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量在从所述持续静脉内输注开始约24小时后增加。
16.如权利要求15所述的方法，其中相对于在开始所述持续静脉内输注后约24小时后开始每小时施用的所述量，通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量增加至多约45％。17.如权利要求15或16所述的方法，其中通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量增加持续至多约12小时的时间段。18.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括c)在所述目标浓度期后继续施用所述持续静脉内输注，持续逐渐减量期。19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述逐渐减量期在从所述持续静脉内输注开始约36小时开始。20.如权利要求18或19所述的方法，其中在所述逐渐减量期期间通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量约每4小时减少约三分之一。21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过降低输注速率来减少通过持续静脉内输注每小时向所述受试者施用的加奈索酮的所述量。22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在开始所述静脉内推注时向所述受试者施用约5mg至约40mg加奈索酮。23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在开始所述静脉内推注时向所述受试者施用约30mg加奈索酮。24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用所述静脉内推注约1分钟至约5分钟。25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述持续输注治疗期期间将每小时约20mg加奈索酮至每小时约80mg加奈索酮输注到所述受试者中。26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在开始所述持续静脉内输注时将每小时约80mg加奈索酮输注到所述受试者中。27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述治疗期期间通过所述持续静脉内输注而输注到所述受试者中的加奈索酮的所述量减少至每小时约40mg加奈索酮，然后减少至每小时约20mg加奈索酮。28.如前述权利要求中任一项所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：马瑞纳斯制药公司，
类型：发明
国别省市：