用于治疗结节性硬化症的加奈索酮制造技术

本公开涉及用于治疗结节性硬化症或结节性硬化症相关癫痫的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药学上可接受的孕烯醇酮神经类固醇，诸如加奈索酮，以减轻结节性硬化症或结节性硬化症相关癫痫的一种或多种症状。多种症状。多种症状。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗结节性硬化症的加奈索酮
[0001]本申请要求于2019年12月6日提交的美国临时申请第62/944,549号的权益，其全部内容以引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0002]结节性硬化，又称为结节性硬化症(TSC)，是一种罕见的多系统遗传病症，它的特征是在身体的许多部位生长许多非癌性(良性)肿瘤(Northrup等人,(2013),Pediatr Neurol.,49(4):243
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254。这些肿瘤可能发生在皮肤、大脑、肾脏和其它器官中，在许多情况下会导致严重的健康问题。同上。
[0003]癫痫是TSC患者最常见的神经症状(“TSC相关癫痫”)，并且是发病率和死亡率的重要原因。J
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lich和Sahin(2014),Pediatric Neurol.,50:290
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296。婴儿痉挛症是婴儿期呈现的最常见的癫痫发作类型，并且表示50％患者癫痫的首发表现。同上。在年龄较大的儿童和成人中，局灶性受损知觉癫痫发作(以前称为复杂部分性癫痫发作)是最常见的。同上。也可能发生其它局灶性和全身性癫痫发作。同上。
[0004]TSC相关癫痫影响多达约90％的患者，其中约70％对治疗有抗性(Portocarrero等人,(2018),An Bras Dermatol.,93(3):323
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331)。此外，与患有控制癫痫的患者相比，难治性癫痫患者的智力残疾(如自闭症、智力迟钝和情绪障碍)患病率更高，并且疾病表现在受影响个体的一生中持续存在。同上。癫痫对认知发展以及对生活质量的负面影响使得癫痫发作的预防和管理成为治疗TSC的重要目标(Vergeer等人,(2019),Epilepsia Open,4:581
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592)。
[0005]没有治愈这种疾病的方法。TSC相关婴儿痉挛症的一线疗法是氨己烯酸(vigabatrin)(Uliel
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Sibony等人(2020),Child
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s Nervous System,36:2511
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2517)。然而，氨己烯酸与严重的不良副作用有关。同上。例如，它引起约21
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34％的患者出现不可逆的视网膜损伤。其它潜在的副作用包括丘脑、基底节、脑干被盖和小脑齿状核的大脑异常、多动性运动障碍和急性脑病。同上。此外，没有其它抗癫痫发作药物可以显著降低TSC相关癫痫的严重度或发病率。
[0006]因此，对于治疗TSC的有效疗法存在显著未满足的需求。

技术实现思路

[0007]本公开涉及用于治疗TSC和/或TSC相关癫痫的方法。如上所说明，TSC和/TSC相关癫痫是一种极其复杂且治疗具有挑战性的疾病。在70％的病例中，患者对治疗有抗性，并且癫痫是难治的。难治性癫痫通常引起重大的行为和发育后果。如本文所述和示例，专利技术人相信加奈索酮(ganaxolone)可以为TSC和/或TSC相关癫痫提供有效疗法。
[0008]鉴于治疗TSC和TSC相关癫痫症的复杂性和困难，专利技术人认为有效的治疗需要高剂量的药物(例如，加奈索酮)。例如，在成人局灶性癫痫发作的临床试验中，加奈索酮以1800mg的日剂量施用(以900mg一天施用两次)，但未达到临床终点。专利技术人现在意外地发现，加奈索酮以较低的日剂量施用但施用更频繁可以为TSC和TSC相关癫痫提供有效的疗
法。不希望受任何特定理论或机制的束缚，相信更频繁地施用加奈索酮(例如，一天三次)但日剂量比以前使用的日剂量低可通过维持加奈索酮血清水平(例如，谷水平)高于阈值水平较长时间来改善药物暴露量，从而有效治疗。例如，每日施用口服加奈索酮三次(或更多次)且每日总剂量不超过1800mg、或不超过1700mg、或不超过1600mg、或不超过1500mg、或每天不超过63/mg/kg的加奈索酮可在一天24小时内产生至少约100ng/ml的加奈索酮血浆浓度达约70％或更大，并提供有效的癫痫发作减少。此外，使用每天三次(或更频繁)施用通常需要较少的加奈索酮来实现增加的加奈索酮谷浓度，这对接受治疗的受试者也是有益的。事实上，一天两次给药的加奈索酮谷水平在24小时治疗期内通常保持低于100ng/ml。
[0009]专利技术人还意外地发现，患有TSC相关癫痫的患者亚群具有低血浆浓度的别孕烷醇酮
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硫酸盐(Allo
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S)(例如，低于2,500pg/ml)，并且可能对加奈索酮治疗更好地响应。
[0010]因此，本公开涉及有效治疗TSC和或TSC相关癫痫的方法。本文公开的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的神经类固醇，优选加奈索酮，或其药学上可接受的盐。加奈索酮优选以在一天24小时内提供约100ng/ml或更高的加奈索酮谷水平(例如，加奈索酮血浆浓度)达约70％或更多的量施用。
[0011]为了在一天24小时内达到约100ng/ml或更高的加奈索酮血浆浓度达约70％或更多，可以每日施用加奈索酮三次(或更多次)，最大量为每天约1,800mg。在体重小于40kg的受试者中，可以每日施用加奈索酮三次(或更多次)，最大量为每天63mg/kg。典型地，当一天施用三次时每天高达约1,500mg的加奈索酮可在一天24小时内产生约100ng/ml或更大的血浆浓度达约70％或更多。加奈索酮可以一天三次以约500mg的剂量施用。熟练的临床医生将理解，只要总量不超过加奈索酮的最大日剂量，可以调整一天三次(例如，口服)施用的加奈索酮的量以达到所需的加奈索酮谷水平。
[0012]优选地，加奈索酮经口施用(例如，作为口服悬浮液或口服胶囊)。不受理论束缚，专利技术人相信，由于血浆加奈索酮暴露量增加，故三次给药可提高抗癫痫发作活性(即，降低癫痫发作频率和/或癫痫发作的严重度)。这与讲授以高剂量(例如，每天剂量)施用加奈索酮以实现治疗功效的先前治疗方案相反。例如，以较高剂量一天两次施用加奈索酮。
[0013]以在24小时时间段内达到至少约100ng/ml或更大的加奈索酮血浆浓度达约70％或更多的量施用加奈索酮可使受试者中癫痫发作的频率和/或癫痫发作的严重度相对于基线降低。典型地，可以实现癫痫发作频率相对于基线癫痫发作频率降低至少约20％或更大。在治疗期间，可以监测受试者中加奈索酮的血浆浓度和/或可以使用EEG监测受试者的癫痫发作活动。如果受试者出现癫痫发作的迹象(例如，癫痫复发)，可以相应地调整加奈索酮的施用量。
[0014]本文公开的方法适于治疗与TSC或TSC相关癫痫相关的任何形式的癫痫发作。例如但不限于婴儿痉挛症、局灶性受损知觉癫痫发作、局灶性癫痫发作或全身性癫痫发作。
[0015]本公开的一个目标是提供结节性硬化的治疗。本公开的一个目标是提供结节性硬化症(TSC)相关癫痫的治疗。本公开的另一个目标是提供与TSC相关癫痫相关的癫痫发作的治疗。本公开的另一个目标是利用加奈索酮的γ
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氨基丁酸(GABA)能作用机制为患有TSC和TSC相关癫痫的人提供治疗益处本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗结节性硬化症或结节性硬化症相关癫痫的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药学上可接受的孕烯醇酮神经类固醇或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的方法，其中所述孕烯醇酮神经类固醇是加奈索酮。3.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述孕烯醇酮神经类固醇每天施用三次。4.如权利要求1
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2中任一项所述的方法，其中所述孕烯醇酮神经类固醇每天施用两次。5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用每天约200mg至每天约1,800mg的加奈索酮。6.如权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用每天至多约1,800mg的加奈索酮。7.如任一前述权利要求所述的方法，其中加奈索酮每天施用约1,500mg的加奈索酮。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中加奈索酮以为每天至多63mg/kg的量施用。9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述孕烯醇酮神经类固醇经口施用。10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述孕烯醇酮神经类固醇呈口服悬浮液施用。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述孕烯醇酮神经类固醇呈口服胶囊施用。12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结节性硬化症相关癫痫是婴儿痉挛症。13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结节性硬化症相关癫痫是局灶性受损知觉癫痫发作。14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结节性硬化症相关癫痫是局灶性癫痫发作。15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结节性硬化症相关癫痫是全身性癫痫发作。16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用所述孕烯醇酮神经类固醇使所述受试者中的癫痫发作频率和/或癫痫发作的严重度相对于基线降低。17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用所述孕烯醇酮神经类固醇使癫痫发作频率相对于基线癫痫发作频率降低约20％或更大。18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用所述孕烯醇酮神经类固醇使癫痫发作频率相对于基线癫痫发作频率降低至少约35％或更大。19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者通过脑电图(EEG)来监测。20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者中的癫痫发作活动通过脑电图(EEG)来监测。21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中加奈索酮以足以在一天24小时内提供所述受试者中约100ng/mL的加奈索酮血浆浓度达约70％或更多的量施用。22.如权利要求21所述的方法，其中加奈索酮一天施用三次。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括：在施用所述孕烷醇酮神经类固醇之前测量所述受试者中内源性神经类固醇的水平，其中具有低内源性神经类固醇的受试者表明所述受试者将对所述孕烷醇酮神经类固醇有响应；以及向具有低内源性神经类固醇水平的所述受试者施用治疗有效量的所述孕烯醇酮神经类固醇。24.如权利要求23所述的方法，其中所述内源性神经类固醇是别孕烷醇酮
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硫酸盐。25.如权利要求23或24中任一项所述的方法，其中所述低内源性神经类固醇水平是2500pg mL
‑1或更低的量。26.如权利要求25所述的方法，其中所述孕烯醇酮神经类固醇是加奈索酮。27.一种用于治疗结节性硬化症或结节性硬化症相关癫痫的方法，所述方法包括以在一天24小时的时间段内产生至少约100ng/ml的加奈索酮血浆浓度达至少约70％或更多的治疗有效量向有需要的受试者施用加奈索酮。28.如权利要求27所述的方法，其中加奈索酮每天施用三次。29.如权利要求27或28中任一项所述的方法，其中加奈索酮经口施用。30.如权利要求27
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29中任一项所述的方法，其中加奈索酮呈口服悬浮液施用。31.如权利要求27
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29中任一项所述的方法，其中加奈索酮呈口服胶囊施用。32.如权利要求27
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31中任一项所述的方法，其中加奈索酮以每天至多63mg/kg的量施用。33.如权利要求27
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32中任一项所述的方法，其中加奈索酮以每天至多1,800mg的量施用。34.如权利要求27
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32中任一项所述的方法，其中加奈索酮以每天至多1,500mg的量施用。35.如权利要求27
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34中任一项所述的方法，其中所述结节性硬化症相关癫痫是婴儿痉挛症、局灶性受损知觉癫痫发作、局灶性癫痫发作或全身性癫痫发作。36.如权利要求27
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35中任一项所述的方法，其中施用加奈索酮使所述受试者中的癫痫发作频率和/或癫痫发作的严重度相对于基线降低。37.如权利要求27
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35中任一项所述的方法，其中施用加奈索酮使所述受试者中的严重运动性频率相对于基线降低。38.如权利要求27
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35中任一项所述的方法，其中施用加奈索酮使癫痫发作频率相对于基线癫痫发作频率降低约20％或更大。39.如权利要求27
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35中任一项所述的方法，其中施用加奈索酮使癫痫发作频率相对于基线癫痫发作频率降低至少约35％或更大。40.如权利要求27
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39中任一项所述的方法，其中所述受试者通过脑电图(EEG)来监测。41.如权利要求27
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39中任一项所述的方法，其中所述受试者中的癫痫发作活动通过脑电图(EEG)来监测。42.一种治疗患有或怀疑患有结节性硬化相关癫痫的受试者的方法，所述方法包括确定所述受试者是否具有低水平的内源性神经类固醇；以及如果所述受试者具有低水平的所述内源性神经类固醇，则向所述受试者施用治疗有效
量的药学上可接受的孕烯醇酮神经类固醇或其药学上可接受的盐。43.如权利要求42所述的方法，其中所述内源性神经类固醇是别孕烷醇酮
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硫酸盐，并且所述孕烯醇酮神经类固醇是加奈索酮。44.如权利要求42或43中任一项所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：马瑞纳斯制药公司，
类型：发明
国别省市：