Map2k1作为化疗后神经痛的治疗靶点的应用制造技术

本发明专利技术公开了Map2k1作为化疗后神经痛的治疗靶点的应用。本发明专利技术实验证明，发现Map2k1参与紫杉醇诱导的化疗后疼痛；Map2k1抑制剂可以明显的减轻紫杉醇诱导的机械痛敏和热痛敏；提示Map2k1抑制剂可能是紫杉醇相关化疗痛的一种新型治疗途径。一种新型治疗途径。一种新型治疗途径。

【技术实现步骤摘要】
Map2k1作为化疗后神经痛的治疗靶点的应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，涉及Map2k1作为化疗后神经痛的治疗靶点的应用。

技术介绍

[0002]近年来，随着我国恶性肿瘤的发病率不断上升，大量癌症患者使用抗肿瘤化疗药物大幅度增加，部分抗肿瘤化疗药物如长春生物碱类、紫杉醇类、铂类等对周围神经产生毒性损伤作用也明显增多，化疗药物的这种效应被称为化疗药物相关性周围神经病变(Chemotherapy
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induced peripheral neuropathy，CIPN)，常常导致感觉、运动、自主等一系列神经损伤，表现为肢体疼痛、麻木等感觉异常，尤以神经痛为其最常见症状。这种病变严重影响了癌症患者的生活质量，近年来相关报道越来越多并受到广泛关注。目前，最新循证医学证据表明接触化疗的患者第1个月发生CIPN的患病率68.1％，第3个月的患病率为60.0％和6个月以上的患病率为30.0％，患者因为严重的周围神经病变不能耐受最佳化疗方案被迫改变治疗方案，不仅增加住院时间、医疗费用、占用医疗资源，最关键的是增加了患者的身心创伤，加重了患者的痛苦，严重影响了患者的生活质量。目前，临床无有效的治疗措施，主要是因为其发生机制目前尚不清楚，因此，深入阐明CIPN的发病机制和寻找有效防治策略是当务之急。

技术实现思路

[0003]本专利技术提供了抑制Map2k1的试剂在制备预防或治疗化疗后疼痛的药物中的应用。
[0004]进一步，所述化疗使用的药物是紫杉醇。
[0005]进一步，所述化疗后疼痛是化疗后神经痛。
[0006]进一步，所述化疗后疼痛是化疗后机械性痛觉过敏、热痛觉过敏。
[0007]进一步，抑制Map2k1的试剂包括抑制Map2k1表达的试剂、抑制Map2k1蛋白活性的试剂。
[0008]进一步，抑制Map2k1表达的试剂包括抑制Map2k1基因mRNA表达的试剂、抑制Map2k1蛋白表达的试剂。
[0009]进一步，抑制Map2k1基因mRNA表达的试剂包括反义核酸、dsRNA、核酶、适体。
[0010]进一步，抑制Map2k1蛋白表达的试剂包括与Map2k1蛋白特异性结合的抗体。
[0011]进一步，抑制Map2k1蛋白活性的试剂包括Map2k1选择性抑制剂。
[0012]进一步，Map2k1选择性抑制剂包括TAK
‑
733。
附图说明
[0013]图1显示化疗后神经痛模型构建成功的结果图，其中A：通过缩足频率评估机械性异位痛；B：通过缩足潜伏期评估热痛；n＝10，two
‑
wayANOVA，同一时间点***P<0.001组；
[0014]图2显示ELISA检测紫杉醇注射后Map2k1水平变化的结果图；n＝10，two
‑
way ANOVA，同一时间点***P<0.001组；
[0015]图3显示Map2k1选择性抑制剂TAK
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733联合注射降低紫杉醇诱导的小鼠神经性疼痛的结果图，其中A：缩足频率；B：缩足潜伏期；，n＝10，two
‑
wayANOVA，与DMSO组相比，***P<0.001；与紫杉醇组相比，$$$P<0.001；
[0016]图4显示Map2k1抑制剂TAK733对DRG神经炎症影响的结果图，其中A：CXCL1；B：CXCL12；C：IL
‑
1β；D：TNF
‑
α；与DMSO组相比，***P<0.01；***P<0.001；与紫杉醇组相比，$$$P<0.001；n＝10，one
‑
way ANOVA。
具体实施方式
[0017]本专利技术的抑制Pak3的试剂不受限制，只要所述试剂能够抑制Pak3或涉及Pak3的上游或下游途径的物质的表达或活性即可。
[0018]本专利技术的药物中还可以包含传统的药用赋形剂和/或添加剂。合适的药用赋形剂包括稳定化剂、抗氧化剂、浸透压调节剂、缓冲剂、和pH调节剂。合适的添加剂包括：生理学生物相容性的缓冲剂(例如氨基丁三醇盐酸盐)、补加螯合剂(例如DTPA或DTPA
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双酰胺等)，或钙螯合剂复合物(例如、钙DTPA、CaNaDTPA
‑
双酰胺)，或者，任选地，补加钙或钠盐(例如氯化钙、抗坏血酸酸钙、葡糖酸钙或乳酸钙)。本专利技术的药物组合物可以进行包装以便作为液体使用，或者也可以加以冷冻干燥。
[0019]对于固体组合物，可以使用常规的无毒固态载体；例如，药物级的甘露醇、乳酸、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。
[0020]例如，用于口服施用的固体药物组合物中可以包含上述列举的任意载体和赋形剂，以及10
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95％，优选25
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75％的本专利技术的抑制Map2k1的试剂。用于气雾剂(吸入)施用的药物组合物可以包含0.01
‑
20wt％、优选1
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10wt％的包被于上述脂质体中的一种或多种本专利技术的抑制Map2k1的试剂，以及推进剂。还可以根据需要包含载体，例如用于鼻内投递的卵磷脂等。
[0021]除上述之外，本申请的药物中还可以包含其它药学活性成分，只要它们不抑制本申请抑制Map2k1的试剂的体内功能。
[0022]术语“表达的水平”或“表达水平”一般指生物学样品中生物标志物的量。“表达”一般指信息转化成细胞中存在并运行的结构的过程。因此，如本文中使用的，“表达”可以指转录成多核苷酸，翻译成多肽，或甚至多核苷酸和/或多肽修饰(例如多肽的翻译后修饰)。转录的多核苷酸的，翻译的多肽的，或多核苷酸和/或多肽修饰(例如多肽的翻译后修饰)的片段也应视为表达的，无论它们是源自通过可变剪接生成的转录物或经过降解的转录物，或者是源自多肽的翻译后加工(例如通过蛋白水解)。“表达的基因”包括转录成多核苷酸(如mRNA)，然后翻译成多肽的基因，还有转录成RNA但不翻译成多肽的基因(例如转运和核糖体RNA、miRNA、lncRNA、circRNA)。在本专利技术的特定的实施方式中，“表达的基因”是指转录成RNA但不翻译成多肽的基因。
[0023]“反义核酸”指含有与编码Map2k1的mRNA互补的序列的核酸。反义核酸可以由DNA、RNA或二者组成。反义核酸不需要与靶基因的mRNA 100％互补。反义核酸可含有非互补碱基，只要它能够在严格条件下特异性杂交即可。当将反义核酸引入细胞时，它结合靶多核苷酸并抑制转录、RNA加工、翻译或稳定性。除反义多核苷酸之外，反义核酸还包括多核苷酸模拟物，它含有经过修饰的主链、和3
′
和5
′
端部分。这样的反义核酸可以根据HCK序列信息来
恰当设计并使用本领域技术人员公知的方法来生成。
[0024]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.抑制Map2k1的试剂在制备预防或治疗化疗后疼痛的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化疗使用的药物是紫杉醇。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化疗后疼痛是化疗后神经痛。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述化疗后疼痛是化疗后机械性痛觉过敏、热痛觉过敏。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，抑制Map2k1的试剂包括抑制Map2k1表达的试剂、抑制Map2k1蛋白活性的试剂。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，抑制Map2k1表达的试剂包括抑制Map...

【专利技术属性】
技术研发人员：李依泽，于泳浩，谢克亮，王国林，康佳敏，
申请(专利权)人：天津医科大学总医院，
类型：发明
国别省市：