NURR1基因作为靶点在制备非酒精性脂肪肝治疗药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，公开了一种NURR1基因作为靶点在制备非酒精性脂肪肝治疗药物中的应用。本发明专利技术揭示了NURR1的激动剂具有维持肝细胞稳态和线粒体功能的功能，对于非酒精性脂肪肝的治疗具有积极作用，可望为以后的非酒精性脂肪肝的治疗提供新的理论依据及新的药物治疗靶点。新的药物治疗靶点。新的药物治疗靶点。

Application of Nurr1 gene as a target in the preparation of drugs for the treatment of nonalcoholic fatty liver

【技术实现步骤摘要】
NURR1基因作为靶点在制备非酒精性脂肪肝治疗药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，尤其涉及NURR1的激动剂的一种新应用。

技术介绍

[0002]非酒精性脂肪肝病在全球肝脏疾病中作为最为重要的病因之一，在我国的发病率和病死率呈逐年上升的趋势，最终有发展成肝细胞癌可能的风险。作为全球最普遍的原发性肝病之一，几乎可以发展成各种疾病，从简单的脂肪变性到非酒精性脂肪肝炎，再到纤维化，最终导致肝硬化和肝细胞癌；其中从非酒精性脂肪肝病发展过程中导致肝硬化的比例可达到20%之多，其发病率呈逐年上升的趋势，伴随着现代生活条件的改善与肥胖的流行相关，非酒精性脂肪肝的全球发病率约为25%；在中国的发病率甚至高达29.81%，且数字还在不断攀升当中，因而找到切实可靠治疗该疾病的药物靶点非常重要且迫在眉睫。但截止到目前为止，该疾病的发病机制尚未完全阐明，且治疗该疾病的药物尚未被专利技术，故无法被食品及药品监督管理局所批准。所以发现一种安全有效的药物靶点对于攻克该疾病具有非常重要的意义。
[0003]NURR1作为体内一种孤核受体，C
‑
DIM12作为一种核受体NURR1的激活剂，在以往的研究中大多集中在神经细胞的抗炎作用并主要通过NF
‑
κB这种广泛研究的通路抑制炎症发挥神经的保护作用，其在非酒精性脂肪肝上的作用尚未有人研究。

技术实现思路

[0004]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种NURR1基因作为靶点在制备非酒精性脂肪肝治疗药物中的应用。本专利技术揭示了NURR1的激动剂对非酒精性脂肪肝的肝细胞具有保护作用，可望为以后的非酒精性脂肪肝的治疗提供新的理论依据及新的药物治疗靶点。
[0005]本专利技术的具体技术方案为：第一方面，本专利技术提供了NURR1基因作为靶点在制备非酒精性脂肪肝治疗药物中的应用。
[0006]第二方面，本专利技术提供了NURR1的激动剂在制备非酒精性脂肪肝治疗药物中的应用。
[0007]第三方面，本专利技术提供了NURR1的激动剂在制备可维持肝细胞稳态的药物中的应用。
[0008]第四方面，本专利技术提供了NURR1的激动剂在制备可维持线粒体功能的药物中的应用。
[0009]C
‑
DIM12 [1,1
‑
bis(3'
‑
indolyl)
‑1‑ꢀ
(p
‑
chlorophenyl) methane; 3,3'
‑
((4
‑
氯苯基)亚甲基)双(1H
‑
吲哚) ; C
23
H
17
ClN
2 ]，是一类芳香族吲哚类化合物，其有一种强有力的选择性核受体NURR1（NR4A2）激活剂，可激活一些细胞中的NURR1，抑制细胞的炎症信号转导。所述NR4A2，是一种核受体和转录因子，具有独特的生理特征；其在中枢神经系统的细胞
核中被广泛表达并被鉴定为多巴胺能神经元分化，存活和维持的关键调节因子，在多发性硬化症患者的外周血单核细胞中下调，是神经保护治疗中可靠的治疗靶点。
[0010]由上可知，C
‑
DIM12作为一种核受体NURR1的激活剂，在以往的研究中大多集中在神经细胞的抗炎作用并主要通过NF
‑
κB这种广泛研究的通路抑制炎症发挥神经的保护作用，其在非酒精性脂肪肝上的作用尚未有人研究。本专利技术通过对非酒精性脂肪肝模型下给与C
‑
DIM12药物口服后明显改善了动物脂肪肝的形成，降低肝细胞脂质沉积，减少了脂肪肝形成的体积。据此，本专利技术揭示了C
‑
DIM12可在小鼠体内及小鼠肝细胞中的脂肪肝模型下改善油脂产生，保护线粒体功能等重要作用，目前国际上尚无相关报道，因此本专利技术提出的“C
‑
DIM12对非酒精性脂肪肝的肝细胞的保护作用”可望为以后的非酒精性脂肪肝的治疗提供新的理论依据及新的药物治疗靶点。
[0011]具体地，本专利技术通过研究发现，C
‑
DIM12可以为改善肝细胞线粒体的结构和功能提供保护作用。该保护作用是以C
‑
DIM12为底物，通过与NURR1结合，激活NURR1使NURR1过表达，进而达到上述疗效。NURR1，作为核因子κB（NF
‑
κB）相关神经炎症基因的抑制因子，与上述C
‑
DIM12化合物可以良好的结合，突破过表达的能力，抑制NF
‑
κB和下调下游NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体等措施来抑制炎症反应。NLRP3作为一种炎症小体，其激活发生在非酒精性脂肪性肝病中；NLPR3炎症小体的激活已被证明是非酒精性脂肪肝病发展的一个促成因素。NLRP3炎症小体作为半胱天冬酶
‑
1激活平台，对于处理关键的促炎细胞因子至关重要。非酒精性脂肪肝病中涉及的各种刺激可以激活NLRP3炎症小体，这取决于它们引起的细胞应激反应。半胱天冬酶
‑
1，是一种炎症性半胱天冬酶，通过形成炎症小体复合物来激活，以响应病原体来源和内源性介质；此外，半胱天冬酶
‑
1还包含多种功能，并且它是诸多细胞对于压力和炎症反应的中心。
[0012]本专利技术还提供了所述C
‑
DIM12在LDLR基因敲除小鼠验证实验中的应用，可为未来相关的试验方案提供参考。
[0013]进一步地，所述NURR1的激动剂为3,3'
‑
((4
‑
氯苯基)亚甲基)双(1H
‑
吲哚)。
[0014]再进一步地，所述NURR1的激动剂为C
‑
DIM12。
[0015]作为优选，所述药物还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。
[0016]作为优选，所述药物为注射制剂或口服制剂。
[0017]与现有技术对比，本专利技术的有益效果是：本专利技术揭示了NURR1的激动剂具有维持肝细胞稳态和线粒体功能的功能，对于非酒精性脂肪肝的治疗具有积极作用，可望为以后的非酒精性脂肪肝的治疗提供新的理论依据及新的药物治疗靶点。
附图说明
[0018]图1 为体外培养的小鼠肝细胞上经过棕榈酸处理后同时C
‑
DIM12药物处理后细胞的生存曲线；图2为体外培养的小鼠肝细胞上经过棕榈酸处理后同时C
‑
DIM12药物处理后油红O染色细胞形态；图3为体外培养的小鼠肝细胞上经过棕榈酸处理后同时C
‑
DIM12药物处理后JC
‑
1染色结果；图4为C
‑
DIM12药物处理后高脂喂养的小鼠肝脏形态以及肝脏重量及体重结果。
具体实施方式
[0019]下面结合实施例对本专利技术作进一步的描述。
[0020]总实施例第一方面，本专利技术提供了NURR1基因作为靶点在制备非酒精性脂肪肝治疗药物中的应用。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.NURR1基因作为靶点在制备非酒精性脂肪肝治疗药物中的应用。2.NURR1的激动剂在制备非酒精性脂肪肝治疗药物中的应用。3.NURR1的激动剂在制备可维持肝细胞稳态的药物中的应用。4.NURR1的激动剂在制备可维持线粒体功能的药物中的应用。5.如权利要求1
‑
4之一所述的应用，其特征在于：所述NURR1的激动剂为3,3'
‑
((4

【专利技术属性】
技术研发人员：赵菁，张玲，倪骋，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：