Pak3抑制剂在治疗瑞芬太尼诱发的切口痛觉过敏中的应用制造技术

本发明专利技术公开了Pak3抑制剂在治疗瑞芬太尼诱发的切口痛觉过敏中的应用。本发明专利技术实验证明，发现FRAX597可抑制瑞芬太尼诱发的切口痛觉过敏。因此本发明专利技术提供了一种治疗瑞芬太尼诱发的切口痛觉过敏的新途径。发的切口痛觉过敏的新途径。发的切口痛觉过敏的新途径。

Application of PAK3 inhibitor in the treatment of incision hyperalgesia induced by remifentanil

【技术实现步骤摘要】
Pak3抑制剂在治疗瑞芬太尼诱发的切口痛觉过敏中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，涉及Pak3抑制剂在治疗瑞芬太尼诱发的切口痛觉过敏中的应用。

技术介绍

[0002]阿片类药物是临床治疗急、慢性疼痛及癌痛的最重要的镇痛药物，临床用药量极大，但它们在镇痛的同时还能够激活体内的促伤害感受机制，表现为机体对伤害性刺激的反应性增强，镇痛药物需求量增加，即阿片类药物诱发的痛觉过敏(opioid
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induced hyperalgesia,OIH)。瑞芬太尼是一种超短效的μ
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阿片受体激动剂，由于它具有起效快、清除快、无蓄积、代谢不依赖于肝肾功能等优点广泛应用于临床术中镇痛。但是，瑞芬太尼诱发术后痛觉过敏(remifentanil
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induced postoperative hyperalgesia，RIH)的发生率远高于其他阿片类镇痛药物，高达85％。另有一项研究发现，手术时间超过2小时的患者，RIH的发生率为32.7％，累计输注量超过30μg/kg时，RIH的发生率甚至高达41.8％。RIH的主要特征为瑞芬太尼以0.05～0.3μg/kg/min的速度输注60～90min后出现术后切口疼痛的程度和范围增加，以及阿片类镇痛药需求增加。RIH不仅降低了药物的镇痛效果，还促进了痛觉感知，产生异常疼痛，甚至引发术后慢性疼痛的发生，患者对阿片类药物剂量需求越来越大，不仅增加住院时间、医疗费用、占用医疗资源，最关键的是增加了患者的身心创伤，加重了患者的痛苦，严重影响了患者的生活质量。目前，临床无有效的治疗措施，主要是因为其发生机制目前尚不清楚，因此，深入阐明瑞芬太尼诱发痛觉过敏的发病机制和寻找有效治疗策略是当务之急。

技术实现思路

[0003]根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了抑制Pak3的试剂在制备预防或治疗阿片类药物诱发的术后痛觉过敏的药物中的应用。
[0004]进一步，所述阿片类药物是瑞芬太尼。
[0005]进一步，所述痛觉过敏包括机械痛觉过敏和热痛觉过敏。
[0006]进一步，抑制Pak3的试剂包括抑制Pak3表达的试剂、抑制Pak3蛋白活性的试剂。
[0007]本专利技术的抑制Pak3的试剂不受限制，只要所述试剂能够抑制Pak3或涉及Pak3的上游或下游途径的物质的表达或活性即可。
[0008]进一步，Pak3表达的试剂包括抑制Pak3基因mRNA表达的试剂、抑制Pak3蛋白表达的试剂。
[0009]进一步，抑制Pak3基因mRNA表达的试剂包括反义核酸、dsRNA、核酶、适体。
[0010]“反义核酸”指含有与编码HCK的mRNA互补的序列的核酸。反义核酸可以由DNA、RNA或二者组成。反义核酸不需要与靶基因的mRNA 100％互补。反义核酸可含有非互补碱基，只要它能够在严格条件下特异性杂交即可。当将反义核酸引入细胞时，它结合靶多核苷酸并抑制转录、RNA加工、翻译或稳定性。除反义多核苷酸之外，反义核酸还包括多核苷酸模拟
物，它含有经过修饰的主链、和3
′
和5
′
端部分。这样的反义核酸可以根据HCK序列信息来恰当设计并使用本领域技术人员公知的方法来生成。
[0011]“dsRNA”指含有双链RNA结构，通过RNA干扰(RNAi)来抑制基因表达的RNA，包括siRNA(短干扰RNA)和shRNA(短发夹RNA)。dsRNA不需要与靶基因序列具有100％的同源性，只要它可抑制靶基因表达即可。为了稳定化或其它目的，可以将dsRNA的一部分用DNA替代。优选的是，siRNA是21
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23个碱基的双链RNA。siRNA可以通过本领域技术人员公知的方法来制备，例如通过化学合成或作为天然存在RNA的类似物。shRNA是具有发夹转角(hairpin turn)结构的短链RNA。shRNA可以通过本领域技术人员公知的方法来制备，例如通过化学合成或通过将编码shRNA的DNA引入细胞并表达DNA。
[0012]“核酶”指具有催化活性的RNA，它能够切割、粘贴、插入、和转移RNA。核酶的结构可以包括锤头、发夹等。
[0013]“适体”指结合某物质诸如蛋白质的核酸。适体可以是RNA或DNA。核酸的形式可以是双链或单链。适体的长度无限制，只要它能够特异性结合靶分子即可，可以由例如10至200个核苷酸、优选10至100个核苷酸、更优选15至80个核苷酸、进一步更优选15至50个核苷酸组成。适体可以使用本领域技术人员公知的方法来选择。例如，可以采用SELEX(通过指数式富集进行的配体的系统进化)。
[0014]进一步，抑制Pak3蛋白表达的试剂包括与Pak3蛋白特异性结合的抗体。
[0015]进一步，所述Pak3蛋白的特异性抗体包括单克隆抗体、多克隆抗体。所述Pak3蛋白的特异性抗体包括完整的抗体分子、抗体的任何片段或修饰(例如，，嵌合抗体、scFv、Fab、F(ab
’
)2、Fv等。只要所述片段能够保留与Pak3蛋白的结合能力即可。用于蛋白质水平的抗体的制备时本领域技术人员公知的，并且本专利技术可以使用任何方法来制备所述抗体。
[0016]进一步，抑制Pak3蛋白活性的试剂包括Pak3活性抑制剂。
[0017]在本专利技术的具体实施方案中，Pak3活性抑制剂是FRAX597。
[0018]进一步，所述药物还包括药学上可接受的载体。
[0019]进一步，所述药物包括针对前面所述的标志物表达的干扰RNA，或者负调控miRNA、负调控型的转录调控因子、或抑制型靶向小分子化合物。
[0020]本专利技术的药物可以通过本领域任何已知的方式配制药物组合物来使用。这种组合物包含活性成分，加上一种或多种药物可接受的载体、稀释剂、填充剂、结合剂及其它赋形剂，这依赖于给药方式及所设计的剂量形式。本领域枝术人员已知的治疗惰性的无机或有机的载体包括(但不限于)乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、植物油、蜡、脂肪、多羟基化合物例如聚乙二醇、水、蔗糖、乙醇、甘油，诸如此类，各种防腐剂、润滑剂、分散剂、矫味剂。保湿剐、抗氧化剂、甜味剂、着色剂、稳定剂、盐、缓冲液诸如此类也可加入其中，这些物质根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或它的生物有效性或在口服的情况下产生可接受的口感或气味，在这种组合物中可以使用的制剂可是其原始化合物本身的形式，或任选地使用其药物学可接受的盐的形式，本专利技术的药物可以单独给药，或以各种组合给药，以及与其它治疗药剂一起结合形式给药。如此配制的组合物根据需要可选择本领域技术人员已知的任何适当的方式把药物进行给药。使用药物组合物时，是将安全有效量的本专利技术的药物施用于人，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
[0021]本专利技术的药物可根据需要制备成各种剂型。包括但不限于，经皮、粘膜、鼻、口颊、舌下或经口使用的片剂、溶液剂、颗粒剂、贴剂、膏剂、胶囊剂、气雾剂或栓剂。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.抑制Pak3的试剂在制备预防或治疗阿片类药物诱发的术后痛觉过敏的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述阿片类药物是瑞芬太尼。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述痛觉过敏包括机械痛觉过敏和热痛觉过敏。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，抑制Pak3的试剂包括抑制Pak3表达的试剂、抑制Pak3蛋白活性的试剂。5.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，Pak3表达的试剂包括抑制Pak3基因mRNA表达的试剂、抑制Pak3蛋白表达的试剂。...

【专利技术属性】
技术研发人员：李依泽，于泳浩，谢克亮，王国林，元元，康佳敏，
申请(专利权)人：天津医科大学总医院，
类型：发明
国别省市：