静脉内加奈索酮制剂及其用途制造技术

申请涉及静脉内加奈索酮制剂及其在治疗癫痫持续状态和其他癫痫发作病症中的用途。本公开内容提供了可注射加奈索酮制剂，其包含加奈索酮、磺丁基醚

【技术实现步骤摘要】
静脉内加奈索酮制剂及其用途
[0001]本申请是申请号为201680008938.5的专利技术名称为“静脉内加奈索酮制剂及其在治疗癫痫持续状态和其他癫痫发作病症中的用途”的中国专利申请的分案申请，原申请是2016年02月08日提交的PCT国际申请PCT/US2016/016977于2017年08月04日进入中国国家阶段的申请。


[0002]申请涉及静脉内加奈索酮制剂及其在治疗癫痫持续状态和其他癫痫发作病症中的用途。

技术介绍

[0003]癫痫持续状态(status epilepticus，SE)是一种严重的癫痫发作病症(seizure disorder)，其中癫痫患者经历持续超过5分钟的癫痫发作或者在5分钟时间内经历超过一次癫痫发作而在癫痫发作之间没有恢复。在某些情况下，惊厥性癫痫发作可持续数天或甚至数周。癫痫持续状态在急诊室中用常规的抗惊厥剂治疗。GABA
A
受体调节剂(例如苯二氮类(benzodiazepine，BZ))为一线治疗。对单独BZ没有响应的患者通常用麻醉剂或巴比妥类与BZ组合进行治疗。用苯二氮类和至少一种另外的抗癫痫药物治疗的癫痫持续状态患者中的约23
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43％对治疗没有响应并且被认为是难治性的(Rossetti,A.O.和Lowenstein,D.H.，Lancet Neurol.(2011)10(10)：922
‑
930)。目前对于这些患者没有好的治疗选择。难治性癫痫持续状态(refractory status epilepticus，RES)患者的死亡率很高并且大部分RSE患者未恢复至其RES前的临床状况。约15％的患有SE的住院患者处于称为超难治性SE(super
‑
refractory SE，SRSE)的RSE患者亚群中，其中所述患者在麻醉治疗开始后在24小时或更长时间内具有持续的或反复的癫痫发作。SRSE与高死亡率和发病率相关(Shorvon，S.，和Ferlisi，M.，Brain，(2011)134(10):2802
‑
2818)。
[0004]已经提出将肠胃外的别孕烯醇酮(allopregnanolone)作为难治性癫痫持续状态的治疗(Rogawski,M.A.,et al.，Epilepsia,(2013)54:93
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98)。然而，别孕烯醇酮的半衰期非常短并且被代谢为活性类固醇(5α
‑
二氢孕酮)，这使得别孕烯醇酮成为用于RSE治疗的非理想药物选择。
[0005]另一种严重的癫痫发作病症为PCDH19女性小儿癫痫(PCDH19female pediatric epilepsy)，其在美国影响约15,000至30,000位女性。该遗传病与开始于生命早期的癫痫发作有关，大多数为可持续数周的局部聚集性癫痫发作。PCDH19基因的突变已与低水平的别孕烯醇酮相关，但是出于上文中给出的原因，用别孕烯醇酮进行治疗为非理想选择。目前对于PCDH19女性小儿癫痫没有经批准的治疗。
[0006]因此，对于癫痫发作病症(例如癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态和PCDH19女性小儿癫痫)需要另外的治疗。本公开内容满足了这种需求并提供了本文中所述的另外的优势。

技术实现思路

[0007]本公开内容提供了包含加奈索酮、磺丁基醚
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β
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环糊精(sulfobutyl ether
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cyclodextrin)和水的可注射加奈索酮制剂(injectable ganaxolone formulation)。加奈索酮和磺丁基醚
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环糊精可在包合络合物(inclusion complex)中。磺丁基醚
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环糊精以商品名(Ligand Pharmaceuticals)销售，其每个环糊精分子含有6至7个磺丁基醚基团。本公开内容还提供了加奈索酮/磺丁基醚
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环糊精制剂的冻干粉末，其可在注射用水中重构。
[0008]本公开内容还提供了治疗患有癫痫发作病症、卒中或创伤性脑损伤的患者的方法，其包括施用有效量的包含加奈索酮、磺丁基醚
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β
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环糊精和水的可注射加奈索酮制剂。
[0009]本公开内容包括其中加奈索酮为唯一的活性剂的治疗方法以及其中加奈索酮/磺丁基醚
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环糊精制剂与另外的活性剂组合施用的方法。
[0010]本公开内容包括治疗方法，其包括对于加奈索酮/磺丁基醚
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环糊精制剂单独或与至少一种另外的活性剂一起的施用方案。
附图说明
[0011]图1.通过HPLC确定的溶液中的加奈索酮浓度(mg/mL)对CAPTISOL浓度(mg/mL)的图提供了加奈索酮增溶所需的52:1重量:重量比例的CAPTISOL:加奈索酮。
[0012]图2.在以加奈索酮
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CAPTISOL溶液输注的大鼠中加奈索酮的血浆暴露。加奈索酮:CAPTISOL比例为1:60(w/w)。
[0013]图3.在SE
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开始后15分钟时，向大鼠施用载剂、别孕烯醇酮(15mg/kg)或加奈索酮(12或15mg/kg IV)。用平均之前每个动物的后续值减去基线值示出平均FFT功率；因此，对于每种治疗，基线＝0。每个图(A
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F)示出了来自以下时间点的EEG功率的平均值
±
SEM:
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135
’
＝基线；
‑
75
’
＝东莨菪碱；
‑
45
’
＝毛果芸香碱；
‑
15
’
＝癫痫持续状态开始；0
’
＝给药后(PD)0至15
’
；15
’
＝PD 15至30
’
；30
’
＝PD 30至60
’
；60
’
＝PD 1至2小时；120
’
＝PD 2至3小时；180
’
＝PD 3至5小时。垂直的虚线＝第一次给药后时间点，0至15
’
。
[0014]图4.在SE
‑
开始后60分钟，向大鼠施用载剂、别孕烯醇酮(15mg/kg)或加奈索酮(12或15mg/kg IV)。用平均之前每个动物的后续值减去基线值示出平均FFT功率；因此，对于每种治疗，基线＝0。每个图(A
‑
F)示出了来自以下的时间点的EEG功率的均值
±
SEM：
‑
180
’
＝基线；
‑
120
’...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.水性可注射加奈索酮制剂，其包含:a)在包合络合物中的加奈索酮和磺丁基醚
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β
‑
环糊精；以及b)水。2.权利要求1所述的制剂，其中包含加奈索酮和磺丁基醚
‑
β
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环糊精的所述络合物包含1∶1的加奈索酮:磺丁基醚
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β
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环糊精络合物。3.权利要求1或2所述的制剂，其中所述加奈索酮的浓度为约0.1mg/mL至约15mg/mL。4.权利要求1至3中任一项所述的制剂，其在所述制剂中还包含0.5％至1.5％浓度的氯化钠。5.权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中磺丁基醚
‑
β
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环糊精与加奈索酮的w/w比例为约52∶1或更大。6.权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中磺丁基醚
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β
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环糊精与加奈索酮的w/w比例为约52∶1至约80∶1。7.权利要求6所述的制剂，其中磺丁基醚
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β
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环糊精与加奈索酮的w/w比例为约55∶1。8.权利要求1至7中任一项所述的制剂，其包含5mg/mL至800mg/mL磺丁基醚
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β
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环糊精。9.权利要求1至8中任一项所述的制剂，其包含表面活性剂。10.权利要求9所述的制剂，其中所述表面活性剂为脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、胆固醇盐或胆汁盐。11.权利要求10所述的制剂，其中所述制剂具有约0.5至约15重量百分比的表面活性剂。12.权利要求11所述的制剂，其中所述表面活性剂为聚山梨酯80。13.权利要求1至12中任一项所述的制剂，其pH为约2.5至11.0。14.权利要求1至13中任一项所述的制剂，其还包含缓冲剂。15.权利要求14所述的制剂，其pH为约6.8至约7.6。16.权利要求14或15所述的制剂，其中所述缓冲剂为磷酸盐缓冲剂。17.权利要求16所述的制剂，其中所述缓冲剂为磷酸缓冲盐水。18.权利要求16所述的制剂，其中所述缓冲剂为磷酸二氢盐缓冲剂与磷酸氢盐缓冲剂的组合，其中每种磷酸盐缓冲剂的浓度为2mM至50mM。19.权利要求1所述的制剂，其中加奈索酮的浓度为2mg/mL至8mg/mL，磺丁基醚
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β
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环糊精与加奈索酮的w/w比例为约52∶1至约90∶1；所述制剂含有缓冲剂且pH为6.7至7.3，并且所述制剂含有0.5至15重量百分比的表面活性剂。20.权利要求1所述的制剂，其中加奈索酮的浓度为1mg/mL至5mg/mL；磺丁基醚
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β
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环糊精的重量百分比为25％至35％；并且所述制剂含有5％至15％(重量百分比)的以下至少一种：表面活性剂、乙醇、甘油或丙二醇。21.权利要求1至19中任一项所述的制剂，其还包含防腐剂。22.权利要求20所述的制剂，其中所述防腐剂为苯甲醇、氯丁醇、2
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乙氧基乙醇、对羟基
苯甲酸酯类(包括甲酯、乙酯、丙酯、丁酯及组合)、苯甲酸、山梨酸、氯己定、酚、3
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甲酚、硫柳汞或苯汞盐。23.权利要求22所述的制剂，其中当在水中在约30％w/v的磺丁基醚
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β
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环糊精浓度下测量所述络合物提供的加奈索酮的量时，所述包合络合物提供至少2.0mg/mL的加奈索酮。24.冻干加奈索酮制剂，其包含加奈索酮和磺丁基醚
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β
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环糊精，其中所述加奈索酮制剂为1.0％至1.5％的加奈索酮。25.冻干加奈索酮制剂，其包含权利要求1至23中任一项所述的加奈索酮制剂。26.权利要求25所述的冻干加奈索酮制剂，其还包含表面活性剂、缓冲剂和防腐剂中的一种或更多种。27.权利要求24至26中任一项所述的冻干加奈索酮制剂，其中所述冻干加奈索酮制剂可在水中重构以提供澄清溶液。28.权利要求27所述的冻干加奈索酮制剂，其还包含填充剂。29.权利要求28所述的冻干加奈索酮制剂，其中所述填充剂为甘露糖醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、山梨糖醇、葡萄糖、棉子糖、甘氨酸、组氨酸、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。30.治疗患有癫痫发作病症、卒中或创伤性脑损伤的患者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的权利要求1至29中任一项所述的加奈索酮制剂。31.权利要求30所述的方法，其中所述癫痫发作病症为癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态或者PCDH19女性小儿癫痫。32.权利要求30或31所述的方法，其中加奈索酮的施用量为约1mg/kg至约200mg/kg。33.权利要求30至32中任一项所述的方法，其中所述加奈索酮制剂肌内或静脉内施用。34.权利要求30至33中任一项所述的方法，其包括向所述患者施用...

【专利技术属性】
技术研发人员：张明宝，雷蒙德，
申请(专利权)人：马瑞纳斯制药公司，
类型：发明
国别省市：