可穿过血脑屏障的小尺寸超支化两性离子纳米胶束及应用制造技术

本发明专利技术公开了可穿过血脑屏障的小尺寸超支化两性离子纳米胶束及应用，先将环状碳酸酯类单体和巯基醇类化合物反应得到羟基化环状碳酸酯，开环聚合，得到功能性超支化聚碳酸酯；丙烯酰胺类两性离子化合物与二巯基类化合物反应，得到巯基化两性离子化合物，将功能性超支化聚碳酸酯和巯基化两性离子化合物进行Michae1加成反应，得超支化两性离子聚碳酸酯，利用自组装和双键的自由基反应得到稳定的纳米胶束，最后通过与己二胺反应将光敏剂修饰上氨基，与纳米胶束进行酰胺化反应。两性离子使纳米粒子有良好的抗蛋白吸附和延长血液循环时间的能力；小尺寸优势和两性离子的修饰使纳米胶束能穿过血脑屏障并在肿瘤部位深层富集。米胶束能穿过血脑屏障并在肿瘤部位深层富集。米胶束能穿过血脑屏障并在肿瘤部位深层富集。

【技术实现步骤摘要】
可穿过血脑屏障的小尺寸超支化两性离子纳米胶束及应用


[0001]本专利技术涉及纳米胶束材料及用途，特别涉及一种可穿过血脑屏障的小尺寸超支化两性离子纳米胶束及应用。

技术介绍

[0002]多形性胶质母细胞瘤(GBM)是一种无法有效治疗的中枢神经系统致命肿瘤。化疗在胶质母细胞瘤的治疗中也起着重要的作用，但疗效仍然很低，而且副作用常常很严重。事实上，深入的研究已经证明功能化纳米颗粒可以作为智能给药系统来提高GBM的治疗效果和减少副作用。然而，基于纳米技术的GBM化疗仍面临若干瓶颈的严峻挑战。首先，目前大多数纳米药物的血液循环时间不够长，这是因为蛋白质被网状内皮系统(RES)从血液中吸收和快速清除。其次，血脑屏障是一种物理运输屏障，严格控制物质进入和出口到大脑，近98％的治疗药物难以通过血脑屏障。
[0003]仿生两性离子具有相同的正负电荷，由于其超亲水性和防污性能，作为聚乙二醇的替代品受到了广泛的关注。与PEG相比，两性离子通过离子溶剂化实现更强的水合作用，减少了与血清或血小板等生物介质的非特异性吸附，对细菌或哺乳动物细胞粘附产生抗性，并逃离机体免疫反应。此外，两性离子具有化学多样性和延展性，可用于具有稳定性、多功能性和结构多样性的两性离子纳米药物。这使得两性离子在纳米药物的结构和表面修饰方面成为一种很有前途的生物惰性和隐形材料。两性离子甜菜碱是载体蛋白BGT
‑
1的底物，BGT
‑
1在血脑屏障上高表达，从而帮助超支化两性离子聚碳酸酯穿过血脑屏障。
[0004]大小是影响纳米粒子穿过血脑屏障的重要参数。在一项模型研究中，探索尺寸对血脑屏障穿透影响，通过纳米沉淀法制备了不同尺寸60、30和10nm的材料。大鼠脑卒中模型中，30和10nm的NPs成功穿透受损的血脑屏障，而60nm的NPs表现出最小的外渗。Etame等人观察到PEG纳米粒子在体外血脑屏障穿透实验中，透过率呈大小依赖性，其颗粒大小为4
‑
24nm。粒径较小的NPs更容易通过血脑屏障。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术提供了一种可穿过血脑屏障的光敏剂键接的小尺寸超支化两性离子纳米胶束及应用。
[0006]技术方案：本专利技术所述的可穿过血脑屏障的小尺寸超支化两性离子纳米胶束，将环状碳酸酯类单体和巯基醇类化合物反应生成得到羟基化环状碳酸酯，然后开环聚合，得到功能性超支化聚碳酸酯；丙烯酰胺类两性离子化合物与二巯基类化合物反应，得到巯基化两性离子化合物，然后将功能性超支化聚碳酸酯和巯基化两性离子化合物进行Michae1加成反应，得超支化两性离子聚碳酸酯；光敏剂与己二胺通过反应得氨基修饰的光敏剂，然后与超支化两性离子聚碳酸酯胶束通过酰胺化反应键接，得到键接光敏剂的超支化两性离子聚碳酸酯胶束，即可穿过血脑屏障的小尺寸超支化两性离子纳米胶束。
[0007]作为优选：
[0008]所述环状碳酸酯类单体选自如下所示结构的化合物：
[0009]其中，R1选自H或CH3[0010]所述巯基醇类化合物选自如下所示结构的化合物：
[0011]其中，R2选自C2
‑
C4烷基或C4
‑
C8芳基。
[0012]所述开环聚合，可以用羟基化环状碳酸酯(优选摩尔比为20％
‑
100％)为开环聚合的引发剂，也可分步先得到羟基化环状碳酸酯后再与其他环状碳酸酯单体发生开环聚合，也可添加其他多醇类分子作为共引发剂。
[0013]进一步优选：所述多醇类分子选自三羟甲基乙烷、甘油或季戊四醇等。
[0014]所述丙烯酰胺类两性离子化合物选自如下结构所示的化合物：
[0015][0016]所述二巯基类化合物选自如下结构所示的化合物：
[0017]其中，n＝1
‑
50。
[0018]所述超支化两性离子纳米粒子，两性离子单元在超支化聚合物上的摩尔百分数为0
‑
80％。
[0019]所述光敏剂选自如下结构所示的化合物：
[0020][0021](1)环状碳酸酯类单体以氯仿为溶剂用一定比例与巯基醇类化合物反应，反应4
‑
6h生成得到中间产物羟基化环状碳酸酯，继续在反应混合液中加入催化剂(DBU或Sn(Oct)2)引发开环聚合，转移到40
‑
60℃下反应18
‑
24h，得到功能性超支化聚碳酸酯。
[0022](2)丙烯酰胺类两性离子化合物与二巯基类化合物反应，得到相应的巯基化羧酸甜菜碱。
[0023](3)超支化聚碳酸酯用二甲基甲酰胺和甲醇溶解，加入巯基化羧酸甜菜碱和催化剂三乙胺，室温下反应过夜，得到功能性超支化两性离子聚合物。
[0024](4)所述纳米粒子制备分为四种。溶剂交换法，具体步骤：先将材料溶于有机溶剂中，然后在超声条件下向其中逐滴加入去离子水，最后透析除去有机溶剂；超声水溶法，具体步骤：在超声条件下，向材料中加入去离子水，超声一定时间即可获得纳米胶束；超声水溶和光交联法制备，具体步骤：在超声条件下，向材料中加入去离子水，超声一定时间后向溶液中加入光引发剂，溶液除氧后在特定紫外波长下照射一段时间发生交联；纳米沉淀法
制备，具体步骤：先将材料溶于高纯水中，然后将溶解的材料在搅拌下滴进丙酮中，最后向溶液中加入光引发剂，溶液除氧后在特定紫外波长下照射一段时间发生交联。
[0025](5)上述键接光敏剂的两性离子超支化聚碳酸酯由接枝氨基的光敏剂与两性离子聚碳酸酯胶束通过酰胺化反应得到。
[0026]本专利技术所述的可穿过血脑屏障的小尺寸超支化两性离子纳米胶束在制备抗脑瘤药物中的应用。
[0027]本专利技术所述的可穿过血脑屏障的小尺寸超支化两性离子纳米胶束在治疗多形性胶质母细胞瘤中的应用。
[0028]所述超支化两性离子纳米胶束能够作为药物载体应用，尤其是抗肿瘤药物载体，能够穿过血脑屏障，较低细胞毒性的同时具有良好的血液相容性，降低免疫原性。
[0029]有益效果：相对于现有技术，本专利技术具有如下优势：
[0030]两性离子使纳米粒子具有良好的抗蛋白吸附和延长血液循环时间的能力；小尺寸优势和两性离子的修饰使纳米胶束能够穿过血脑屏障并在肿瘤部位深层富集。本专利技术交联的纳米粒子胶束提高了药物的稳定性。两性离子使纳米粒子具有良好的抗蛋白吸附、降低免疫原性和延长血液循环时间的能力；两性离子修饰和小尺寸优势使纳米胶束能够穿过血脑屏障。
附图说明
[0031]图1实施例1中超支化两性离子聚酯HP
‑
HAC
10％
‑
CB
60％
‑
AC
30％
的氢核磁图谱；
[0032]图2实施例2中接枝氨基的光敏剂的氢核磁图谱；
[0033]图3实施例3接枝光敏剂的两性离子化聚碳酸酯胶束的氢核磁图谱；
[0034]图4实施例3中键接光敏剂超支化两性离子聚酯胶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可穿过血脑屏障的小尺寸超支化两性离子纳米胶束，其特征在于，将环状碳酸酯类单体和巯基醇类化合物反应生成得到羟基化环状碳酸酯，然后开环聚合，得到功能性超支化聚碳酸酯；丙烯酰胺类两性离子化合物与二巯基类化合物反应，得到巯基化两性离子化合物，然后将功能性超支化聚碳酸酯和巯基化两性离子化合物进行Michae1加成反应，得超支化两性离子聚碳酸酯；光敏剂与己二胺通过反应得氨基修饰的光敏剂，然后与超支化两性离子聚碳酸酯胶束通过酰胺化反应键接，得到键接光敏剂的超支化两性离子聚碳酸酯胶束，即可穿过血脑屏障的小尺寸超支化两性离子纳米胶束。2.根据权利要求1所述的可穿过血脑屏障的小尺寸超支化两性离子纳米胶束，其特征在于，所述环状碳酸酯类单体选自如下所示结构的化合物：其中，R1选自H或CH3。3.根据权利要求1所述的可穿过血脑屏障的小尺寸超支化两性离子纳米胶束，其特征在于，所述巯基醇类化合物选自如下所示结构的化合物：其中，R2选自C2
‑
C4烷基或C4
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C8芳基。4.根据权利要求1所述的可穿过血脑屏障的小尺寸超支化两性离子纳米胶束，其特征在于，所述开环聚合，用羟基化环...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈维，王可，赵昌顺，钱红亮，黄德春，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：