糖皮质激素受体调节剂在儿茶酚胺分泌型肿瘤治疗中的应用制造技术

公开了治疗肿瘤，包括神经内分泌肿瘤(NET)，例如儿茶酚胺分泌型肿瘤(CST)的新方法。该方法包括在具有NET(例如CST)的库欣综合征患者中治疗库欣综合征。肿瘤可以用糖皮质激素受体(GR)调节剂(GRM)，例如GR拮抗剂(GRA)进行治疗。新型治疗方法在患有CST的患者中可治疗库欣综合征，可以降低肿瘤中儿茶酚胺的产生，可降低儿茶酚胺过量，可缓解儿茶酚胺过量的症状，并可改善α‑或β‑肾上腺素能阻断的功效，生长抑素或生长抑素类似物治疗或成像的功效，或肽受体放射性核素治疗的功效。GRM可减少GR的活化，并且可以以比其与孕酮受体(PR)结合更高的亲和力结合GR。在实施方案中，药物可能仅与PR结合不良，或者不能可测量地与PR结合。

Application of glucocorticoid receptor modulator in the treatment of catecholamine secreting tumor

New methods for the treatment of tumors, including neuroendocrine tumors (net), such as catecholamine secreting tumors (CST), are disclosed. This method includes the treatment of Cushing's syndrome in patients with Cushing's syndrome with net, such as CST. Tumors can be treated with glucocorticoid receptor (GR) modulators (GRMS), such as GR antagonists (GRAS). The new therapy can treat Cushing's syndrome in patients with CST, reduce the production of catecholamine in tumors, reduce the excess of catecholamine, alleviate the symptoms of catecholamine excess, and improve the blocking effect of \u03b1 - or \u03b2 - adrenergic, the treatment or imaging effect of somatostatin or somatostatin analogues, or the effect of peptide receptor radionuclide therapy. GRM can reduce the activation of GR and bind GR with higher affinity than that of PR. In an embodiment, the drug may only be poorly combined with PR, or it may not be measurable to be combined with pr.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】糖皮质激素受体调节剂在儿茶酚胺分泌型肿瘤治疗中的应用
技术介绍
库欣综合征的特征是皮质醇水平过高。库欣综合征伴有高皮质醇血症，这是一种长期过量的循环皮质醇的病症。库欣综合征可分为外源性库欣综合征和内源性库欣综合征，外源性库欣综合征由过量使用糖皮质激素药物(例如泼尼松，地塞米松和氢化可的松)导致，内源性库欣综合征由HPA轴的失调性异常引起。患有库欣综合征的患者通常容易瘀伤；腹部肥胖而手臂和腿部瘦；面部臃肿；痤疮；近端肌无力；和/或身体上的红紫色条纹。在内源性库欣中，过量的皮质醇通常是由于产生皮质醇的肿瘤，或者是间接提高皮质醇水平的肿瘤(例如，通过引起促肾上腺皮质激素(ACTH)增加或引起促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)增加)。内源性库欣综合征包括：不依赖ACTH的库欣综合征，其特征是在没有ACTH分泌升高的情况下皮质醇过量产生；ACTH依赖性库欣综合征，其特征是ACTH分泌过多。ACTH依赖性库欣综合征占比大约80％内源性库欣综合征的患者，并且包括两种主要形式：库欣病和异位ACTH综合征。前者是由垂体瘤引起的，后者是由垂体外的肿瘤引起的。由垂体分泌的ACTH过量引起的库欣综合征病例也被称为库欣病。嗜铬细胞瘤(PHEO)和副神经节细胞瘤(PGL)是源自胚胎神经嵴的嗜铬细胞的肿瘤。大多数PHEO/PGL病例被称为散发性肿瘤，而包括VHL(vonHippel-Lindau)，RET(2型多发性内分泌肿瘤)，NF1(1型神经纤维瘤)，SDH(琥珀酸脱氢酶亚基A，B，C和D)和辅因子SDHAF2，MAX(MYC相关因子X)，HIF2A(缺氧诱导因子2A)，FH(富马酸水合酶)和TMEM127(跨膜蛋白127)的基因突变占约40％的肿瘤。PGL更可能发生转移，其发病率约为总PHEO/PGL病例的10％。由于对CAT合成响应的主要酶：酪氨酸羟化酶(TH)和多巴胺β-羟化酶(DBH)的上调，两种类型的肿瘤都产生并且通常分泌比肾上腺髓质更大量的儿茶酚胺(CAT)。在嗜铬细胞(chromaffincells，pheochromocytes)中，去甲肾上腺素(NE)和肾上腺素(E)存储在囊泡中，它们在被囊泡池中重新捕获之前维持被动渗漏到细胞质中。肾上腺髓质是迄今为止体内E产生最重要的部位，因为苯基乙醇胺N-甲基转移酶(PNMT)(即将NE转化为E的酶)主要限于这种组织，并且不存在交感神经(仅产生NE)。糖皮质激素在儿茶酚胺合成的调节中起主要作用。Wurtman等表明，大鼠垂体切除术与肾上腺重量显著下降和PNMT活性下降有关。Grouzmann等(PLoSONE10(5):e0125426(2015))测量了糖皮质激素对儿茶酚胺分泌型肿瘤中TH，DBH和PNMT基因转录和蛋白质表达的影响。为了实验评估GC对原代细胞培养物中PNMT，TH和DBH基因表达的影响，将来自4种PGL和9种PHEO(6种混合型和3种NorAd肿瘤)的细胞接种在培养皿中，并与或不与地塞米松一起孵育24小时。在PGL细胞中，未检测到对PNMTmRNA的显著影响。DBH和THmRNA低于定量限，因为手术切除后可获得的材料量较低，并且与PNMT相比，这两种基因的qPCR效率更低。在PHEO细胞中，与非地塞米松孵育的细胞24小时相比，地塞米松引起TH的2.8倍上调，对于DBH和PNMT，没有记录到效果，并且与地塞米松一起孵育24小时后，在混合型和去甲肾上腺素能PHEO之间对于TH，DBH和PNMT的基因转录没有效果。为了将基因与蛋白质表达相关联，在孵育24小时后，从地塞米松孵育的对照细胞中测定了TH，DBH和PNMT蛋白质浓度。与对照细胞相比，在类固醇孵育细胞中证实DBH和PNMT没有活化，而在蛋白质水平未检测到mRNA的TH上调。Goodman等人(J.CellBiol.78(1):R1-R7(1978))在源自大鼠嗜铬细胞瘤肿瘤的连续细胞系中显示，酪氨酸羟化酶合成中糖皮质激素驱动的增加，这是肾上腺素能途径中的限速步骤。糖皮质激素是苯乙醇胺N-甲基转移酶(PNMT)的关键调节剂，苯乙醇胺N-甲基转移酶是肾上腺素生物合成中的最终酶，产生转录和转录后的影响。大鼠的体内研究表明，通过垂体切除术减少皮质类固醇可降低PNMTmRNA和酶的表达。这些变化可通过给予促肾上腺皮质激素或通过给予合成的糖皮质激素地塞米松直接替代皮质类固醇产生逆转，促肾上腺皮质激素刺激内源性糖皮质激素产生。PNMT酶的变化是基因转录和蛋白水解降解的改变的结果。糖皮质激素不仅增加儿茶酚胺的分泌，而且还增加嗜铬细胞中CAT的储存。当向完整大鼠给予地塞米松或糖皮质激素激动剂RU28362时，PNMTmRNA水平显著上升。虽然尚不清楚糖皮质激素是否对PNMT转录活性至关重要，但糖皮质激素受体缺陷型小鼠不表达肾上腺髓质PNMT，尽管嗜铬细胞表面上看是正常的(Schmid等人,JSteroidBiochemMolBiol.53:33-35(1995)；Finotto等人,Development126:2935-2944(1999))。糖皮质激素诱导的转录变化通过PNMT基因启动子的近端5-侧接序列中的糖皮质激素反应元件(GRE)介导。已经鉴定了每种物种特异性PNMT基因的至少一种推定的GRE，包括人(Baetge等人,ProcNatlAcadSciUSA.85(10):3648-3652(1988)；Kaneda等人,JBiolChem.263(16):7672-7677(1988))；牛(Baetge等人,ProcNatlAcadSciUSA83(15):5454–5458(1986)；Batter等人,JNeurosciRes.19(3):367-376(1988))；大鼠(Ross等人,JNeurosci.10(2):520-30(1990))；和小鼠(Morita等人,BrainResMolBrainRes.13(4):313-319(1992))。在大鼠PNMT基因的情况下，当首次克隆该基因时，在-533bp处鉴定出GRE(Ross等，1990)。虽然这种GRE似乎有功能，但它对糖皮质激素激活的反应似乎既可变又弱。Tai等人(MolPharmacol.61(6):1385-1392(2002))在大鼠苯乙醇胺N-甲基转移酶(PNMT)基因的启动子中在-759和-773bp处鉴定出两个重叠的(1bp)糖皮质激素反应元件(GRE)，它们主要负责其糖皮质激素敏感性，而不是最初确定的-533-bpGRE。在用野生型PNMT启动子-荧光素酶报告基因构建体转染并用地塞米松处理(0.1μM的最大活化)的RS1细胞中观察到PNMT启动子活性的剂量依赖性增加。II型糖皮质激素受体拮抗剂RU486(10μM)完全抑制PNMT启动子的地塞米松(1μM)活化，与介导皮质类固醇刺激的转录活性的经典糖皮质激素受体一致。与-759-和-773-bpGRE结合的糖皮质激素受体与Egr-1和/或AP-2协同相互作用以刺激用地塞米松处理的RS1细胞中的PNMT启动子活性。相反，与-533-bpGRE结合的糖皮质激素受体似乎仅通过与激活蛋白2的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在患有儿茶酚胺分泌型肿瘤的患者中降低儿茶酚胺过量的方法，该方法包括：/n给予所述患者有效量的糖皮质激素受体调节剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170309 US 62/469,2961.一种在患有儿茶酚胺分泌型肿瘤的患者中降低儿茶酚胺过量的方法，该方法包括：
给予所述患者有效量的糖皮质激素受体调节剂。


2.如权利要求1所述的方法，其中，所述糖皮质激素受体调节剂是糖皮质激素受体拮抗剂，其与II型糖皮质激素受体结合的亲和力高于与I型糖皮质激素受体结合的亲和力。


3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述糖皮质激素受体调节剂以1至1000mg/kg/天的日剂量给予。


4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述糖皮质激素受体调节剂是米非司酮。


5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述患者不同时给予外源糖皮质激素受体激动剂。


6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述患者是库欣综合征患者，并且所述方法治疗患者的库欣综合征。


7.一种在患有儿茶酚胺分泌型肿瘤的患者中降低儿茶酚胺过量的方法，所述方法包括以0.1至100mg/kg/天的日剂量给予有效量的糖皮质激素受体调节剂，持续至少5周，其中所述患者不需要另外用糖皮质激素受体拮抗剂治疗。


8.如权利要求7所述的方法，其中，所述糖皮质激素受体调节剂是糖皮质激素受体拮抗剂，其与II型糖皮质激素受体结合的亲和力高于与I型糖皮质激素受体结合的亲和力。


9.如权利要求7或8所述的方法，其中，所述糖皮质激素受体调节剂以1至1000mg/kg/天的日剂量给予。


10.如权利要求7-9中任一项所述的方法，其中，所述糖皮质激素受体调节剂是米非司酮。


11.如权利要求10所述的方法，其中，所述米非司酮的日剂量为0.1至50mg/kg/天，持续至少5周。


12.如权利要求7-11中任一项所述的方法，其中，所述患者不同时给予外源糖皮质激素受体激动剂。


13.如权利要求7-12中任一项所述的方法，其中，所述患者是库欣综合征患者，并且所述方法治疗患者的库欣综合征。


14.一种在患有儿茶酚胺分泌型肿瘤的患者中改善化疗功效的方法，该方法包括：
给予正在接受用于治疗患者中的儿茶酚胺分泌型神经内分泌肿瘤的化疗的患者有效量的糖皮质激素受体调节剂，其中所述患者不需要另外用糖皮质激素受体拮抗剂治疗。


15.如权利要求14所述的方法，其中，所述糖皮质激素受体调节剂是糖皮质激素受体拮抗剂，其与II型糖皮质激素受体结合的亲和力高于与I型糖皮质激素受体结合的亲和...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·G·莫来提斯，
申请(专利权)人：科赛普特治疗学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US