PI3Kδ抑制剂的盐、其晶型、制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及PI3Kδ抑制剂(下文称为“化合物A”)的盐，优选地富马酸盐，及其晶型。本发明专利技术还涉及化合物A的盐和晶型的制备工艺和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本专利技术涉及pi3kδ抑制剂(下文称为“化合物a”)的盐，优选地富马酸盐，及其晶型。本专利技术还涉及化合物a的盐和晶型的制备工艺和用途。

技术介绍

1、磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶δ(pi3kδ)在b细胞恶性肿瘤中常常具有活性，并且是多种信号传导通路的核心，所述信号传导通路驱动恶性b细胞在淋巴组织和骨髓中的增殖、存活、归巢和滞留。在b细胞恶性肿瘤中，pi3k通路活性显著升高，这是由改变的b细胞受体(bcr)信号传导以及淋巴组织中存在的其他共刺激信号如趋化因子和细胞因子驱动的(puri和gold 2012，okkenhaug和vanhaesebroeck2003)。pi3kδ的功能是整合和转导来自微环境的这些信号，从而促进恶性b细胞增殖、生长、存活、粘附和归巢，这使其成为b细胞恶性肿瘤的有吸引力的药物靶标(yang等人，2015)。

2、pi3kδ对于t调节(treg)细胞的稳态和功能也很重要(lim和okkenhaug 2019)。小鼠中pi3kδ的失活可经由抑制treg细胞来刺激针对实体瘤的免疫反应(ali等人，2014)。由于pi3本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种(S)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐是常规的无机盐或有机盐。

2.根据权利要求1所述的盐，所述盐是固态。

3.根据权利要求1或2所述的盐，其中所述盐是选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐和/或硝酸盐的无机盐；或者是选自富马酸盐、酒石酸盐(L-酒石酸盐或D-酒石酸盐)、月桂酸盐、硬脂酸盐、龙胆酸盐、烟酸盐、天冬氨酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、苹果酸盐(L-苹果酸盐)、柠檬酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐(...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种(s)-3-(1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-5-氯-6-氟-2-异丙氧基-n-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐是常规的无机盐或有机盐。

2.根据权利要求1所述的盐，所述盐是固态。

3.根据权利要求1或2所述的盐，其中所述盐是选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐和/或硝酸盐的无机盐；或者是选自富马酸盐、酒石酸盐(l-酒石酸盐或d-酒石酸盐)、月桂酸盐、硬脂酸盐、龙胆酸盐、烟酸盐、天冬氨酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、苹果酸盐(l-苹果酸盐)、柠檬酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐(d-葡萄糖酸盐)、乳酸盐(dl-乳酸盐)、乙酸盐、苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐和/或草酸盐的有机盐。

4.根据权利要求3所述的盐，其中所述盐选自富马酸盐、l-酒石酸盐、d-酒石酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、月桂酸盐、硬脂酸盐、龙胆酸盐或烟酸盐，优选地，选自富马酸盐或d-酒石酸盐。

5.根据权利要求4所述的盐，其中所述盐是富马酸盐。

6.根据权利要求5所述的盐，其中所述盐是式(i)的化合物：

7.根据权利要求6所述的盐，其中n是约0.5至约1.5的数字；优选地，n是选自由0.5±0.1、1.0±0.2和1.5±0.2组成的组的数字。

8.根据权利要求7所述的盐，n是选自1.0±0.1、1.1±0.1和1.5±0.1的数字；优选地，n是0.95～1.05、1.05～1.15或1.45～1.55；更优选地，n是0.98～1.02、1.08～1.12或1.48～1.52；甚至更优选地，n是1.0、1.1或1.5。

9.根据权利要求4所述的盐，其中所述盐是酒石酸盐，优选地所述盐是d-酒石酸盐。

10.根据权利要求9所述的盐，其中所述盐是式(ii)的化合物：

11.根据权利要求10所述的盐，其中m是约0.5至约1.5的数字；优选地，m是选自由0.5±0.1、1.0±0.2和1.5±0.2组成的组的数字。

12.根据权利要求10所述的盐，m是选自1.0±0.1和1.5±0.1的数字；优选地，m是0.95～1.05或1.45～1.55；更优选地，m是0.98～1.02或1.48～1.52；甚至更优选地，m是1.0或1.5。

13.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1-12中任一项所述的盐和任选存在的一种或多种药学上可接受的载体。

14.一种用于治疗或预防选自炎症性病症、自身免疫性疾病或癌症的病症或疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-12中任一项所述的盐或权利要求13所述的药物组合物。

15.一种制备权利要求1-12中任一项所述的盐的工艺，所述工艺包括：

16.根据权利要求15所述的工艺，其中所述相应的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸、富马酸、l-酒石酸、d-酒石酸、月桂酸、硬脂酸、龙胆酸、烟酸、天冬氨酸、琥珀酸、己二酸、苹果酸(l-苹果酸)、柠檬酸、抗坏血酸(l-抗坏血酸)、乙醇酸、葡萄糖酸(d-葡萄糖酸)、乳酸(dl-乳酸)、乙酸、苯磺酸、甲烷磺酸、苯甲酸、萘磺酸和/或草酸。

17.根据权利要求16所述的工艺，其中所述相应的酸选自硫酸、富马酸、l-酒石酸、d-酒石酸、月桂酸、硬脂酸、龙胆酸和/或烟酸；优选地是富马酸。

18.根据权利要求15-17中任一项所述的工艺，其中所述选自丙酮、庚烷(正庚烷)、异丙醇、乙酸异丙酯和/或1,4-二噁烷和它们的组合。

19.根据权利要求15-18中任一项所述的工艺，所述工艺还包括步骤(c)在真空中干燥所述固体。

20.一种式iii的盐的晶型，

21.根据权利要求20所述的晶型，其中[酸]选自由以下组成的组：无机酸，其选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸和/或硝酸；或有机酸，其选自富马酸、酒石酸(l-酒石酸或d-酒石酸)、月桂酸、硬脂酸、龙胆酸、烟酸、天冬氨酸、琥珀酸、己二酸、苹果酸(l-苹果酸)、柠檬酸、乙醇酸、葡萄糖酸(d-葡萄糖酸)、乳酸(dl乳酸)、乙酸、苯磺酸、甲烷磺酸、甲烷磺酸、苯甲酸、萘磺酸和/或草酸；

22.根据权利要求20-21中任一项所述的晶型，其中r是约0.0至3.0、优选地约0.0至2.0的数字，更优选地r是选自由0.5±0.1、1.0±0.2和1.5±...

【专利技术属性】
技术研发人员：李菁，于小松，蔡晓鹏，王志伟，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：