【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文披露了用于激活t细胞、促进t细胞增殖和/或表现出抗肿瘤活性的式(i)的化合物，使用本文披露的化合物治疗癌症的方法，以及包含该化合物的药物组合物。
技术介绍
1、二酰甘油激酶(dgk)是将二酰甘油(dag)磷酸化并转化为磷脂酸(pa)的脂质激酶家族。作为dgk的底物，dag由肌醇磷脂和其他磷脂在质膜处通过响应于各种细胞表面受体激活的磷脂酶c(plc)水解而产生，这些细胞表面受体包括g蛋白偶联受体(gpcr)和含有免疫受体酪氨酸激活基序(itam)的受体(rhee,sue goo.annual review of biochemistry[生物化学年鉴].2001,70.1:281-312)。dag是关键的细胞内第二信使之一，其募集并激活许多下游效应子，包括蛋白激酶c(pkc)、蛋白激酶d(pkd)家族和ras鸟苷酸释放蛋白(rasgrp)，进而激活nf-κb和细胞外调节激酶(erk)途径(mérida,isabel等人，biochemicaljournal[生物化学杂志].2008,409.1:1-18，joshi,rohan p.等人，internationaljournal of molecular sciences[国际分子科学杂志].2013,14.4:6649-6673)。通过消耗dag，dgk控制并调节dag介导的信号传导的阈值和持续时间。哺乳动物dgk家族包括10个不同的成员，其中dgkα、dgkζ和dgkδ是在淋巴组织中丰富表达的三种主要同种型(joshi,rohan p.等人，international jo
2、癌症免疫疗法是一种操纵和增强宿主免疫系统识别和攻击癌细胞的癌症治疗方法。绝大多数研究集中于靶向免疫检查点抑制剂，如ctla-4和pd-1/pd-l1，以重振肿瘤部位内耗竭的cd8+t细胞。已经发现，在正常情况下防止有害的自身免疫疾病的外周t细胞耐受性可被肿瘤劫持，以阻止致癌期间的抗肿瘤免疫应答(nüssing,simone等人，frontiers inimmunology[免疫学前沿].2020,11:2461)。t细胞无能是t细胞耐受性的最重要机制之一，并且已报道在肿瘤浸润的t细胞中发生，这有助于肿瘤微环境的免疫抑制性质(abe,briant.和fernando macian.oncoimmunology[肿瘤免疫学].2013,2.2:e22679)。无能相关转录因子早期生长应答基因2(egr2)直接结合dgka和dgkz启动子并增加它们的表达(zheng,yan等人，journal of experimental medicine[实验医学杂志]2012,209.12:2157-2163；zheng,yan等人，molecular immunology[分子免疫学].2013,55.3-4:283-291)。在无能t细胞中，dgkα和dgkζ两者在负调节tcr下游的dag信号传导和降低tcr激活的强度方面起关键作用(chen,shelley s.等人，frontiers in cell and developmental biology[细胞和发育生物学前沿].2016,4:130)。因此，研究了表达dgkα和dgkζ的免疫细胞作为逆转肿瘤浸润t细胞的低反应性的潜在靶标。已证明dgkα或dgkζ的遗传缺失增强细胞因子产生和t细胞增殖(olenchock,benjamin a.等人，nature immunology[自然免疫学].2006,7.11:1174-1181；zhong,xiao-ping等人，nature immunology[自然免疫学].2003,4.9:882-890)。在小鼠或人嵌合抗原受体(car)-t细胞两者中的dgkα或dgkζ单敲除显示出优异的效应子功能，如通过与表达抗原的标题细胞共培养时增强的体外细胞毒性和细胞因子分泌所确定的(riese,matthew j.等人，cancer research[癌症研究].2013,73.12:3566-3577；jung,in-young等人，cancer research[癌症研究].2018,78.16:4692-4703)。经mesocar转导的dgkα或dgkζ缺陷型t细胞也显示出显著提高的体内抗间皮瘤活性(riese,matthew j.等人，cancer research[癌症研究].2013,73.12:3566-3577)。dgkζ-/-小鼠在原位和皮下植入模型两者中显示出增强的肿瘤抑制功效(wesley,erin m.等人，immunohorizons[免疫视野].2018,2.4:107-118；wee,susan等人，aacr；cancer res[癌症研究]2019；79(13增刊):摘要nr 936)。除了t细胞调节功能之外，dgkα和dgkζ还参与调节肿瘤部位的nk细胞激活(prinz,petra u.等人，international journal of cancer[国际癌症杂志].2014.135.8:1832-1841；yang,enjun等人，the journal of immunology[免疫学杂志].2016,197.3:934-941)。此外，发现dgkζ对控制成熟b细胞的激活阈值起关键作用(wheeler,matthew l.等人，science signaling[科学信号].2013,6.297:ra91-ra91)。总之，所有这些临床前数据表明，标题“对dgkα和dgkζ的抑制”对促进抗癌免疫可能是治疗有益的。
3、尽管现有的抗ctla-4和抗pd-1疗法已在患有各种肿瘤类型的患者的亚组中显示出明显的临床益处，但是对于开发新的免疫疗法来实现稳健且持久的临床抗肿瘤功效，仍然存在未满足的医学需求。临床前数据有力地表明开发dgkα和dgkζ靶向疗法以提高抗肿瘤免疫具有巨大潜力。
技术实现思路
1、通过提供本文披露的具有新的核心结构并显示出对dgkα和dgkζ的所需抑制的化合物，已满足了以上需求。在一些实施例中，本文披露的化合物显示出对dgkα和dgkζ两者的双重抑制活性。在一些实施例中，本文披露的化合物显示出对dgkα超过dgkζ的选择性抑制活性。在一些实施例中，本文披露的化合物显示出对dgkζ超过dgkα的选择性抑制活性。
2、本文披露提供了式(i)的化合物，
3、
4、或其立体异构体或药学上可接受的盐
5、其中
6、x1为c或n，
7、x2和x3中的每一者独立地选自-n-或-ch-；
8、符号为单键或双键，
9、r1为氢、或任选地被氘、卤素、羟基、烷氧基或环烷基取代的烷基；
10、r2为氢、卤素、烷基或氰基，或者当x1为n并且附接到x1的键为双键时r2不存在；
11、r4为氢、卤素或烷基，其中该烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中该式(I)的化合物为以下亚属中的任一种：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氢、或任选地被氘、卤素、羟基、烷氧基或环烷基取代的C1-4烷基；优选地R1为氢、或任选地被氘或卤素取代的C1-3烷基；更优选地R1为氢、或任选地被氘取代的C1-3烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氢、甲基、甲基-d3、乙基、异丙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、或环丙基甲基；优选地R1为氢、甲基、乙基或甲基-d3；更优选地R1为甲基或甲基-d3。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2为氢、卤素、C1-4烷基或氰基；优选地R2为氢、F、Br、Cl或CN。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R4为氢、卤素或烷基，其中所述烷基任选地被卤素或-OR4a取代，其中R4a为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基任选地被-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或-C3-8环
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R4为氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、或2,2,2-三氟乙基；优选地R4为氢。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R5为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、R5a-C(O)-、R5a-C(O)O-、R5a-O-C(O)-、R5a-C(O)NR5b-、R5a-NR5b-C(O)-、R5a-SO2-或杂环基，其中所述烷基未被取代或被氰基、-C(O)OR5c、-C(O)R5c、-C(O)NR5cR5d、杂环基、烷氧基、羟基、环烷基、或NR5cR5d取代；并且其中所述环烷基和杂环基中的每一者未被取代或被烷基、氰基或卤素取代的烷基、氰基、-C(O)OR5c、-C(O)R5c、-C(O)NR5cR5d、杂环基、烷氧基、羟基、环烷基、NR5cR5d、或R5c-SO2-取代，其中R5a和R5b各自独立地为氢、烷基、或环烷基；并且其中R5c和R5d为氢或烷基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R5为氢、烷基、烯基或炔基，其中所述烷基未被取代或被氰基取代；优选地R5为C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，其中所述烷基被氰基取代。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R5为氢、CN-CH2-、-CH2C(O)-OMe、-CH(CH3)CN、环氧乙烷-2-基甲基-、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、丙-1-烯-2-基、甲基、异丙基、-CH2CH2-O-Me、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2-OH、环丙基-CH2-、-CH2CH2N(CH3)2、CH3-SO2-、环丙基、环丁基、环丙基-C(O)-、1-氰基环丙基、2-氰基环丙基、2-氰基环丁基、3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基、或1-氰基-2-环戊基乙-2-基；优选地，R5为氢、CN-CH2-、-CH2C(O)-OMe、-CH(CH3)CN、环氧乙烷-2-基甲基-、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、或丙-1-烯-2-基；更优选地，R5为CN-CH2-、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、或丙-1-烯-2-基；更优选地R5为CN-CH2-、-CH(CH3)CN、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、或丙-1-烯-2-基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R6不存在。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R7和R9中的每一者独立地为氢、烷基、或-C(O)R7a，其中所述烷基未被取代或被卤素、氰基、羟基、或烷氧基取代，并且其中R7a为氢、烷基、或烷氧基；优选地R7和R9中的每一者独立地为C1-4烷基；更优选地R7和R9中的每一者独立地为C1-2烷基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R7和R9各自独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、羟基乙基、羟基甲基、甲氧基羰基、二氟甲基，条件是R7和R9中的至少一者不为氢。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R7为甲基，并且R9为甲基；或者R7为乙基，并且R9为乙基；或者R7为甲基，并且R9为乙基；或者R7为甲基，并且R9为甲氧基羰基；或者R7为氢，并且R9为甲基；或者R7为氢，并且R9为乙基。
<...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中该式(i)的化合物为以下亚属中的任一种：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中r1为氢、或任选地被氘、卤素、羟基、烷氧基或环烷基取代的c1-4烷基；优选地r1为氢、或任选地被氘或卤素取代的c1-3烷基；更优选地r1为氢、或任选地被氘取代的c1-3烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中r1为氢、甲基、甲基-d3、乙基、异丙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、或环丙基甲基；优选地r1为氢、甲基、乙基或甲基-d3；更优选地r1为甲基或甲基-d3。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中r2为氢、卤素、c1-4烷基或氰基；优选地r2为氢、f、br、cl或cn。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中r4为氢、卤素或烷基，其中所述烷基任选地被卤素或-or4a取代，其中r4a为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基任选地被-c1-6烷基、-c1-6烷氧基或-c3-8环烷基取代；优选地r4为氢、卤素或c1-4烷基，其中所述烷基任选地被卤素或-or4a取代；更优选地r4为氢、卤素或c1-4烷基，其中所述烷基任选地被卤素取代。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中r4为氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、或2,2,2-三氟乙基；优选地r4为氢。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中r5为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、r5a-c(o)-、r5a-c(o)o-、r5a-o-c(o)-、r5a-c(o)nr5b-、r5a-nr5b-c(o)-、r5a-so2-或杂环基，其中所述烷基未被取代或被氰基、-c(o)or5c、-c(o)r5c、-c(o)nr5cr5d、杂环基、烷氧基、羟基、环烷基、或nr5cr5d取代；并且其中所述环烷基和杂环基中的每一者未被取代或被烷基、氰基或卤素取代的烷基、氰基、-c(o)or5c、-c(o)r5c、-c(o)nr5cr5d、杂环基、烷氧基、羟基、环烷基、nr5cr5d、或r5c-so2-取代，其中r5a和r5b各自独立地为氢、烷基、或环烷基；并且其中r5c和r5d为氢或烷基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r5为氢、烷基、烯基或炔基，其中所述烷基未被取代或被氰基取代；优选地r5为c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基，其中所述烷基被氰基取代。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中r5为氢、cn-ch2-、-ch2c(o)-ome、-ch(ch3)cn、环氧乙烷-2-基甲基-、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、丙-1-烯-2-基、甲基、异丙基、-ch2ch2-o-me、-ch2c(o)nh2、-ch2ch2-oh、环丙基-ch2-、-ch2ch2n(ch3)2、ch3-so2-、环丙基、环丁基、环丙基-c(o)-、1-氰基环丙基、2-氰基环丙基、2-氰基环丁基、3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基、或1-氰基-2-环戊基乙-2-基；优选地，r5为氢、cn-ch2-、-ch2c(o)-ome、-ch(ch3)cn、环氧乙烷-2-基甲基-、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、或丙-1-烯-2-基；更优选地，r5为cn-ch2-、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、或丙-1-烯-2-基；更优选地r5为cn-ch2-、-ch(ch3)cn、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、或丙-1-烯-2-基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中r6不存在。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中r7和r9中的每一者独立地为氢、烷基、或-c(o)r7a，其中所述烷基未被取代或被卤素、氰基、羟基、或烷氧基取代，并且其中r7a为氢、烷基、或烷氧基；优选地r7和r9中的每一者独立地为c1-4烷基；更优选地r7和r9中的每一者独立地为c1-2烷基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中r7和r9各自独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、羟基乙基、羟基甲基、甲氧基羰基、二氟甲基，条件是r7和r9中的至少一者不为氢。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中r7为甲基，并且r9为甲基；或者r7为乙基，并且r9为乙基；或者r7为甲基，并且r9为乙基；或者r7为甲基，并且r9为甲氧基羰基；或者r7为氢，并且r9为甲基；或者r7为氢，并且r9为乙基。
15.根据权利要求2-14中任一项所述的化合物，其中哌嗪环上的第2位碳为s构型，并且哌嗪环上的第5位碳为r构型。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中r8和r10各自为氢。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中l1为直接键、-o-、-n(rl)-、-亚烷基-或-c(o)-，其中rl为氢或烷基；优选地l1为c1-4亚烷基，优选地c1-2亚烷基；更优选地l1为直接键、-ch2-、-ch(ch3)-、-ch(ch2ch3)-、-ch(chf2)-、-n(h)-、-n(ch3)-、-o-、-ch(c(o)-nhch2ch2och3)-或-c(ch3)2-；更加优选地l1为-ch2-或ch(ch3)-。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中x2为n，并且x3为n；或者x2为n，并且x3为ch；或者x2为ch，并且x3为n；或者x2为ch，并且x3为n；优选地x2为n，并且x3为n。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中cy1为芳基、杂环基、杂芳基、或环烷基，它们中的每一者未被取代或被一个、两个或三个取代基r3a取代，其中r3a选自烷氧基、卤素取代的烷氧基、烷氧基烷基-、烷基、卤素取代的烷基、氘取代的烷基、卤素、r3b-so2-、环烷基、羟基烷基-、氰基、r3b-c(o)-n(r3c)-、氰基取代的烷基、n(r3br3c)-c(o)-、r3b-o-c(o)-、杂环基、或杂环基取代的烷基，所述环烷基、杂环基或杂环基氧基未被取代或被烷氧基、烷基、卤素、或羟基取代，其中r3b和r3c各自独立地为氢或烷基；
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中cy1为苯基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中cy1为在第4位被一个r3a取代并且任选地在另一位被r3a取代的苯基。
22.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中cy1为2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基、3,3-二甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基、2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、或
23.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中cy1为未被取代或被一个、两个或三个r3a取代的单环5至9元杂环基或双环7至10元杂环基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述单环5至9元杂环基为四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、哌啶基、哌嗪基、或二氢吡啶基，它们中的每一者未被取代或被一个、两个或三个r3a取代。
25.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中cy1为未被取代或被一个、两个或三个r3a取代的单环5至9元杂芳基或双环7至10元杂芳基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述单环5至9元杂芳基为吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，它们中的每一者未被取代或被一个、两个或三个r3取代。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中所述单环5至9元杂芳基为1h-咪唑-2-基、1h-咪唑-4-基、1h-咪唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、1h-吲哚-2-基、1h-吲哚-3-基、1h-吲哚-4-基、1h-吲哚-5-基、1h-吲哚-6-基、1h-吲哚-7-基、吡嗪-2-基、或哒嗪-4-基，它们中的每一者未被取代或被一个、两个或三个r3取代。
28.根据权利要求25所述的化合物，其中所述双环7至10元杂芳基为吲哚基、苯并[d]咪唑基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、二噁英并吡啶基、喹喔啉基、苯并[d]咪唑基、或咪唑并[4,5-b]吡啶基，它们中的每一者未被取代或被一个、两个或三个r3取代。
29.根据权利要求25所述的化合物，其中所述双环7至10元杂芳基为1h-苯并[d]咪唑-2-基、1h-苯并[d]咪唑-4-基、1h-苯并[d]咪唑-5-基、1h-苯并[d]咪唑-6-基、1h-苯并[d]咪唑-7-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基、3h-咪唑...
【专利技术属性】
技术研发人员：张国良，倪志坤，苗健壮，王策，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：
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