【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用于抑制泛素羧基末端水解酶30(“usp30”)(也称为去泛素化酶30、泛素硫酯酶30或泛素特异性加工蛋白酶30)的化合物和方法。本专利技术还提供了包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物以及在各种病症治疗中使用所述组合物的方法。
技术介绍
1、帕金森病(pd)是一种与年龄相关的神经退行性疾病，患病率仅次于阿尔茨海默氏病(ad)，影响近100万美国人，估计经济损失达150亿美元(marras等人parkinson'sfoundation pg:prevalence of parkinson's disease across north america.npjparkinsons dis 2018,4:21.pmc6039505；gooch等人the burden of neurologicaldisease in the united states:a summary report and call to action.ann neurol2017,81:479-484)。随着全球老龄人口的增加，预计这些数字还会增加。虽然越来越多的证据表明pd是一种涉及许多外周组织以及多巴胺能神经元以外的多个脑区和神经元群的系统性疾病(obeso等人past,present,and future of parkinson's disease:aspecialessay on the 200th anniversary of the shaking palsy.mov disord 2017,32:1264-1310.pmc56
2、综合证据——特别是人类药理学、遗传学和组织病理学以及动物模型数据——表明恢复线粒体质量控制，包括诱导线粒体自噬(清除受损线粒体)和生物能量学，有望减缓pd(park等人mitochondrial dysfunction in parkinson's disease:new mechanisticinsights and therapeutic perspectives.curr neurol neurosci rep 2018,18:21.pmc5882770.)以及ad(fang等人mitophagy inhibits amyloid-beta and taupathology and reverses cognitive deficits in models of alzheimer'sdisease.nat neurosci 2019,22:401-412.)的进展。pd中有线粒体功能障碍的第一个证据来自以下观察：暴露于线粒体复合物i抑制剂1-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氢吡啶(mptp)会导致快速帕金森症和多巴胺神经元死亡(langston等人chronic parkinsonismin humansdue to a product of meperidine-analog synthesis.science 1983,219:979-980.)。单基因pd的遗传学研究表明，参与线粒体质量控制的基因编码蛋白(诸如pink1、prkn、fbxo7、dj-1、vps13c和chchd2)中的致病突变会导致常染色体隐性遗传的早发性帕金森症(canet-aviles等人the parkinson's disease protein dj-1is neuroprotective due tocysteine-sulfinic acid-driven mitochondrial localization.proc natl acad sci us a 2004,101:9103-9108.pmc428480；funayama等人chchd2 mutations in autosomaldominant late-onset parkinson's disease:a genome-wide linkage and sequencingstudy.lancet neurol 2015,14:274-282；burchell等人the parkinson's disease-linked proteins fbxo7 and parkin interact to mediate mitophagy.nat neurosci2013,16:1257-1265.pmc3827746；lesage等人french parkinson's disease genetics s,international parkinson's disease genomics c:loss of vps13c function inautosomal-recessive parkinsonism causes mitochondrial dysfunction andincreases pink1/parkin-dependent mitophagy.am j hum genet 2016,98:500-513.pmc4800038；paisan-ruiz等人early-onset l-dopa-responsive parkinsonism withpyramidal signs due to atp13a2,pla2g6,fbxo7 and spatacsin mutations.movdisord 2010,25:1791-1800.pmc6005705.)。重要的是，对散发性pd的全基因组关联(gwa)研究表明，线粒体功能相关基因是散发性迟发性pd的危险因素(billingsley等人international parkinson's disease genomics c,ryten m,koks s:mitochondriafunction associated genes contribute to parkinson's disease risk and laterage at onset.npj parkinsons dis 2019,5:8.pmc6531455.)。此外，散发性pd病例的尸检脑组织中已显示线粒体呼吸能力下降(schapira等人mitochondrial complex ideficiency in parkinson's disease.j neurochem 1990,54:823-827.)。最近来自早期/前驱期pd病例外周血细胞的证据也证明了线粒体功能障碍(smith等人mitochondrialdysfunction and increased glycolysis in prodromal and early park本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中环A为
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中L1为
4.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中L1为
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1为
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2为甲基、甲氧基、氟、氯、氰基、羟基或三氟甲基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中L2为
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中L3为
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中L2和L3中的至少一者为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Z选自任选取代的C1-6脂族基和-OR。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中Z为或选自乙基、正丙基、正丁基和正戊基的任选取代的基团。
12.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Z为
13.如权利要求1-9中任一项
14.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Z与R4和居间碳原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代；或者Z与R5和居间碳原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代。
15.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Z与R”和它们的居间原子一起形成除L3的氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个R6实例取代。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中环C为
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中环C为
18.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式II：
19.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式IV-a、IV-b、IV-c或IV-d：
20.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式VI-a、VI-b、VI-c或VI-d：
21.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式VIII-a、VIII-b、VIII-c或VIII-d：
22.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式X-a、X-b、X-c或X-d：
23.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式XII-a、XII-b、XII-c或XII-d：
24.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式XIV-a、XIV-b、XIV-c或XIV-d：
25.如权利要求1所述的化合物，所述化合物分别具有式XVI-a、XVI-b、XVI-c和XVI-d：
26.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式XVII：
27.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Z为
28.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Z为
29.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Z为
30.如权利要求27-29中任一项所述的化合物，其中环C为L1为L2为并且L3为
31.如权利要求1-4或18-30中任一项所述的化合物，其中R1为
32.如权利要求1-4或18-30中任一项所述的化合物，其中R1为
33.如权利要求1-4或18-30中任一项所述的化合物，其中R1为
34.如权利要求1所述的化合物，其中环A为苯基；L1为-S(O)2N(H)-；R为C1脂族基；R1为C4脂族基或具有1个氧原子的4元饱和杂环；R2为-OR；L2为-C(O)N(H、)-；L3为-C(O)N(H、)-；R3为氢；R4为氢；R5为氢；Z为环B为具有1个氧原子的6元饱和杂环；环C为苯基；R7为卤素；m为1；p为1；并且n为0。
35.如权利要求1所述的化合物，其中环A为苯基或具有1个氮原子的6元杂芳基环；L1为-S(O)2N(H)-；R1为C4脂族基；L2为-C(O)N(H)-；L3为-C(O)N(H)-；R3为氢；R4为氢；R5为氢；Z为C3脂族基；环C为苯基；R7为卤素；m为0；并且p为1。
36.如权利要求1所述的化合物，其中环A为苯基；L1为-S(O)2N(H)-；R为C1脂族基；R1为任选取代的3元饱和单环碳环；R2为-OR；L2为-C(O)N(H)-；L3为-C(O)N(H)-；R3为氢；R4为氢；R5为氢...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式i化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中环a为
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中l1为
4.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中l1为
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中r1为
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中r2为甲基、甲氧基、氟、氯、氰基、羟基或三氟甲基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中l2为
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中l3为
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中l2和l3中的至少一者为具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元杂芳基环。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中z选自任选取代的c1-6脂族基和-or。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中z为或选自乙基、正丙基、正丁基和正戊基的任选取代的基团。
12.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中z为
13.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中z为
14.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中z与r4和居间碳原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个r6实例取代；或者z与r5和居间碳原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个r6实例取代。
15.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中z与r”和它们的居间原子一起形成除l3的氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和环，所述环任选地被n个r6实例取代。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中环c为
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中环c为
18.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式ii：
19.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式iv-a、iv-b、iv-c或iv-d：
20.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式vi-a、vi-b、vi-c或vi-d：
21.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式viii-a、viii-b、viii-c或viii-d：
22.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式x-a、x-b、x-c或x-d：
23.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式xii-a、xii-b、xii-c或xii-d：
24.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式xiv-a、xiv-b、xiv-c或xiv-d：
25.如权利要求1所述的化合物，所述化合物分别具有式xvi-a、xvi-b、xvi-c和xvi-d：
26.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式xvii：
27.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中z为
28.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中z为
29.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中z为
30.如权利要求27-29中任一项所述的化合物，其中环c为l1为l2为并且l3为
31.如权利要求1-4或18-30中任一项所述的化合物，其中r1为
32.如权利要求1-4或18-30中任一项所述的化合物，其中r1为
33.如权利要求1-4或18-30中任一项所述的化合物，其中r1为
34.如权利要求1所述的化合物，其中环a为苯基；l1为-s(o)2n(h)-；r为c1脂族基；r1为c4脂族基或具有1个氧原子的4元饱和杂环；r2为-or；l2为-c(o)n(h、)-；l3为-c(o)n(h、)-；r3为氢；r4为氢；r5为氢；z为环b为具有1个氧原子的6元饱和杂环；环c为苯基；r7为卤素；m为1；p为1；并且n为0。
35.如权利要求1所述的化合物，其中环a为苯基或具有1个氮原子的6元杂芳基环；l1为-s(o)2n(h)-；r1为c4脂族基；l2为-c(o)n(h)-；l3为-c(o)n(h)-；r3为氢；r4为氢；r5为氢；z为c3脂族基；环c为苯基；r7为卤素；m为0；并且p为1。
36.如权利要求1所述的化合物，其中环a为苯基；l1为-s(o)2n(h)-；r为c1脂族基；r1为任选取代的3元饱和单环碳环；r2为-or；l2为-c(o)n(h)-；l3为-c(o)n(h)-；r3为氢；r4为氢；r5为氢；z为环b为苯基；环c为苯基；r7为卤素；m为0或1；p为1；并且n为0。
37.如权利要求1所述的化合物，其中环a为苯基或具有1个氮原子...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·L·罗密欧，A·D·李，B·博豪鲁斯，E·L·小弗里特森，
申请(专利权)人：文森雷生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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