USP30抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供化合物、其组合物和使用所述化合物和所述组合物抑制USP30以及治疗USP30介导的病症的方法。导的病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】USP30抑制剂及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年9月11日提交的序列号为62/898,820的美国临时专利申请和2020年5月8日提交的序列号为63/022,165的美国临时专利申请的优先权，所述专利申请的全部内容以引用方式并入本文。
专利

[0003]本专利技术涉及可用于抑制泛素羧基末端水解酶30(“USP30”)(也称为去泛素化酶30、泛素硫酯酶30或泛素特异性加工蛋白酶30)的化合物和方法。本专利技术还提供了包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物以及在各种病症治疗中使用所述组合物的方法。
[0004]专利技术背景
[0005]帕金森病(PD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病，患病率仅次于阿尔茨海默氏病(AD)，影响近100万美国人，估计经济损失达150亿美元(Marras等人Parkinson's Foundation PG:Prevalence of Parkinson's disease across North America.NPJ Parkinsons Dis 2018,4:21.PMC6039505；Gooch等人The burden of neurological disease in the United States:A summary report and call to action.Ann Neurol 2017,81:479
‑
484)。随着全球老龄人口的增加，预计这些数字还会增加。虽然越来越多的证据表明PD是一种涉及许多外周组织以及多巴胺能神经元以外的多个脑区和神经元群的系统性疾病(Obeso等人Past,present,and future of Parkinson's disease:A special essay on the 200th Anniversary of the Shaking Palsy.Mov Disord 2017,32:1264
‑
1310.PMC5685546.)，但现有的PD治疗主要增强多巴胺能神经传递以提供症状益处。这种治疗的功效随着疾病的进展而降低，并且在很大一部分患者中出现了无法忍受的运动并发症。此外，非运动症状，包括反映非多巴胺能病理学的认知缺陷，仍然是残疾的主要来源。鉴于先前严谨的研究表明在PD和AD中存在线粒体缺陷，靶向Parkin
‑
USP30途径以恢复线粒体稳态作为减缓疾病进展的一种手段，对于治疗PD和AD有很大的前景。
[0006]综合证据——特别是人类药理学、遗传学和组织病理学以及动物模型数据——表明恢复线粒体质量控制，包括诱导线粒体自噬(清除受损线粒体)和生物能量学，有望减缓PD(Park等人Mitochondrial Dysfunction in Parkinson's Disease:New Mechanistic Insights and Therapeutic Perspectives.Curr Neurol Neurosci Rep 2018,18:21.PMC5882770.)以及AD(Fang等人Mitophagy inhibits amyloid
‑
beta and tau pathology and reverses cognitive deficits in models of Alzheimer's disease.Nat Neurosci 2019,22:401
‑
412.)的进展。PD中有线粒体功能障碍的第一个证据来自以下观察：暴露于线粒体复合物I抑制剂1
‑
甲基
‑4‑
苯基
‑
1,2,3,4
‑
四氢吡啶(MPTP)会导致快速帕金森症和多巴胺神经元死亡(Langston等人Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine
‑
analog synthesis.Science 1983,219:979
‑
980.)。单基因PD的遗传学研究表明，参与线粒体质量控制的基因编码蛋白(诸如PINK1、PRKN、FBXO7、DJ
‑
1、VPS13C和CHCHD2)中的致病突变会导致常染色体隐性遗传的早发性帕金森症(Canet
‑
mutant hAPP neurons and Alzheimer's disease patient brains.Hum Mol Genet 2015,24:2938
‑
2951.PMC4406302.)。
[0008]调节线粒体途径，包括增加Parkin表达或USP30消耗，已被证明在许多物种的多种基于基因和毒素的PD动物模型中具保护作用
2,20
‑
27
(Bingol等人,The mitochondrial deubiquitinase USP30opposes parkin
‑
mediated mitophagy.Nature 2014,510:370
‑
375；Bian等人,Overexpression of parkin ameliorates dopaminergic neurodegeneration induced by 1
‑
methyl
‑4‑
phenyl
‑
1,2,3,6
‑
tetrahydropyridine in mice.PLoS One 2012,7:e39953.PMC3390003；Hou等人,Parkin represses 6
‑
hydroxydopamine
‑
induced apoptosis via stabilizing scaffold protein p62in PC12cells.Acta Pharmacol Sin 2015,36:1300
‑
1307.PMC4635325；Lo Bianco等人,Lentiviral vector delivery of parkin prevents dopaminergic degeneration in an alpha
‑
synuclein rat model of Parkinson's disease.Proc Natl Acad Sci U S A 2004,101:17510
‑
17515.PMC536019；Paterna等人,DJ
‑
1and Parkin modulate dopamine
‑
dependent behavior and inhibit MPTP
‑
induced nigral dopamine neuron loss in mice.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I
’
化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环A为苯基、具有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
6元杂芳基环，或具有0
‑
3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8
‑
10元双环芳基或杂芳基环；L1为共价键或C1‑3二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被
‑
C(CF3)H
‑
、
‑
N(R)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)N(R)
‑
、
‑
N(R)C(O)
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)N(R)
‑
、
‑
S(O)2N(R)
‑
或
‑
S(O)(R)＝N
‑
替代；每个R独立地为氢或任选取代的C1‑3脂族基；或者：同一氮上的两个R基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0
‑
3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4
‑
7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；或者同一氮上的R基团和R1任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0
‑
3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4
‑
7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；R1为氢或选自以下的任选取代的基团：C1‑6脂族基、3
‑
8元饱和或部分不饱和单环碳环、5
‑
8元饱和或部分不饱和桥接双环碳环、苯基、具有1
‑
2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4
‑
7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
6元杂芳基环；每个R2独立地为卤素、
‑
CF3、
‑
CN、
‑
C(O)NHR、
‑
NO2、
‑
NHR、
‑
NHC(O)R、
‑
NHS(O)2R、
‑
N(R)2或
‑
OR或任选取代的C1‑6脂族基；或者同一碳上的两个R2任选地一起形成＝O；或者两个R2基团任选地与它们的居间原子一起形成具有0
‑
2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
8元部分不饱和稠环；L2选自由以下组成的组：
‑
C(O)N(R
’
)
‑
、
‑
CH2O
‑
、
‑
CH2N(R
’
)
‑
和
‑
C(OH)(H)CH2N(R
’
)
‑
；R
’
为氢或C1‑3脂族基；L3选自由以下组成的组：
‑
C(O)N(R”)
‑
、
‑
OC(O)N(R”)
‑
和
‑
CH2O
‑
；R”为氢或C1‑3脂族基；R3为氢或C1‑3脂族基；或者：R3和R4任选地与它们的居间原子一起形成3
‑
5元饱和碳环；或者R3和R5任选地与它们的居间原子一起形成3
‑
5元饱和碳环；R4为氢或C1‑3脂族基；R5为氢或C1‑3脂族基；环B为苯基、具有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
6元杂芳基环，或具有0
‑
3个
独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8
‑
10元双环芳基或杂芳基环；每个R6独立地为卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NHR、
‑
N(R)2、
‑
OR或任选取代的C1‑6脂族基；或者：同一碳上的两个R6任选地一起形成＝O；R6基团和R
’
基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0
‑
2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
8元部分不饱和稠环；R6基团和R3基团任选地与它们的居间原子一起形成具有0
‑
2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
8元部分不饱和螺稠环；或者R6基团和R”基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0
‑
2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
8元部分不饱和稠环；环C为苯基、3
‑
8元饱和或部分不饱和碳环、具有1
‑
2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4
‑
7元饱和或部分不饱和杂环、具有1
‑
4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
6元杂芳基环，或具有0
‑
3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8
‑
10元双环芳基或杂芳基环；每个R7独立地为卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NHR、
‑
N(R)2、
‑
OR或任选取代的C1‑6脂族基；或者同一碳上的两个R7任选地一起形成＝O；或者R7基团和R”基团任选地与它们的居间原子一起形成除氮之外还具有0
‑
2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5
‑
8元部分不饱和稠环；并且m、n和p中的每一者独立地为0、1、2、3或4；前提条件是当L1为
‑
S(O)2N(R)
‑
时，R1不为氢、异丙基、叔丁基、1
‑
甲基环丙基、1
‑
氟甲基环丙基、1
‑
二氟甲基环丙基、1
‑
三氟甲基环丙基或3
‑
甲基
‑3‑
氧杂环丁烷基；当L1为
‑
S(O)2N(R)
‑
且环A为萘基时，R1不为乙基；并且所述化合物不为表1
‑
1中描绘的化合物。2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式II：或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式III
‑
a、III
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：文森雷生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：