【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开文本涉及靶向降解平台技术。例如，本公开文本涉及用于使用溶酶体途径降解内源蛋白，无论是膜结合的还是可溶性的，的双特异性结合剂。本公开文本还提供了可用于产生此类药剂的方法、编码此类药剂的核酸、用所述核酸基因修饰的宿主细胞、以及用于调节细胞活性和/或用于治疗各种障碍的方法。
技术介绍
1、小分子靶向降解领域已经证明，在许多情况下，靶蛋白的降解比抑制更有效。然而，小分子降解剂靶向的所有e3连接酶都存在于细胞内，从而限制了小分子降解剂的细胞内作用机制。因此，存在的被靶向降解的细胞表面或细胞外蛋白的例子很少。最近，由抗体-聚糖缀合物组成的溶酶体靶向嵌合体(lytac)证明，经由募集使靶蛋白穿梭到溶酶体进行降解的甘露糖-6-磷酸受体成功降解了细胞表面和细胞外蛋白。然而，这些抗体-聚糖缀合物的非重组性质和多步聚糖合成使得它们难以大规模表达和制造。
2、由于双特异性结合剂-配体融合物靶向细胞表面蛋白的能力且易于重组一步生产，本文所提供的公开文本克服了小分子降解剂和lytac两者的局限。此外，本文所提供的公开文本可以改善已经批准的拮抗性和...
【技术保护点】
1.一种双特异性结合剂，所述双特异性结合剂包含：
2.一种双特异性结合剂，所述双特异性结合剂包含：
3.根据任一项前述权利要求所述的双特异性结合剂，其中所述第一结合结构域与一种内源细胞表面受体特异性结合。
4.根据任一项前述权利要求所述的双特异性结合剂，其中所述第一结合结构域与不多于两种内源细胞表面受体特异性结合。
5.根据任一项前述权利要求所述的双特异性结合剂，其中所述至少一种内源细胞表面受体包括靶向受体和再循环受体。
6.根据前述权利要求中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述至少一种内源细胞表面受体包括单
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种双特异性结合剂，所述双特异性结合剂包含：
2.一种双特异性结合剂，所述双特异性结合剂包含：
3.根据任一项前述权利要求所述的双特异性结合剂，其中所述第一结合结构域与一种内源细胞表面受体特异性结合。
4.根据任一项前述权利要求所述的双特异性结合剂，其中所述第一结合结构域与不多于两种内源细胞表面受体特异性结合。
5.根据任一项前述权利要求所述的双特异性结合剂，其中所述至少一种内源细胞表面受体包括靶向受体和再循环受体。
6.根据前述权利要求中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述至少一种内源细胞表面受体包括单程和多程膜蛋白。
7.根据前述权利要求中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述至少一种内源细胞表面受体包括至少一种细胞因子受体。
8.根据权利要求7所述的双特异性结合剂，其中所述至少一种细胞因子受体包括至少一种趋化因子受体。
9.根据权利要求8所述的双特异性结合剂，其中所述至少一种趋化因子受体选自cxcr1、cxcr2、cxcr3、cxcr4、cxcr5、cxcr6、cxcr7(或ackr3)、xcr1、xcr2、ccr1、ccr2、ccr3、ccr4、ccr5、ccr6、ccr7、ccr8、ccr9、ccr10、ccr11、cx3cr1、ackr1、ackr2、ackr4和ackr5。
10.根据权利要求8所述的双特异性结合剂，其中所述至少一种趋化因子受体选自ccr1、ccr2、ccr3、ccr4、ccr5、ccr6、ccr7、ccr8、ccr9、ccr10、ccr11。
11.根据权利要求8所述的双特异性结合剂，其中所述至少一种趋化因子受体选自cxcr7、cxcr4、cxcr3、cxcr1、cxcr2、cxcr5、cxcr6、cx3cr1、xcr1、xcr2。
12.根据权利要求8所述的双特异性结合剂，其中所述至少一种趋化因子受体选自ackr1、ackr2、cxcr7、ackr4。
13.根据权利要求7所述的双特异性结合剂，其中所述至少一种细胞因子受体包括至少一种白细胞介素受体。
14.根据权利要求13所述的双特异性结合剂，其中所述至少一种白细胞介素受体选自cd25、il2rb、il2rg、il3ra、il4r、il13ra1、il13ra2、il5ra、il6r、il7r、il9r、il10ra、il10rb、il11ra、il12rb1、il12rb2、il15ra、cd4、il17ra、il17rc、il17rb、il17re、il27ra、il18r1、il20ra、il20rb、il22ra1、il21r、il28ra、il31ra、st2、il1rap、csf1r、il1r1、il1rl2、il1r2。
15.根据权利要求7所述的双特异性结合剂，其中所述至少一种细胞因子受体包括至少一种干扰素受体。
16.根据权利要求15所述的双特异性结合剂，其中所述至少一种干扰素受体选自ifnar1、ifnar2、ifngr1、ifngr2。
17.根据权利要求7所述的双特异性结合剂，其中所述至少一种细胞因子受体包括至少一种催乳素受体。
18.根据权利要求17所述的双特异性结合剂，其中所述至少一种催乳素受体选自epor、ghr、prlr、csf3r、lepr、csf1r。
19.根据权利要求7所述的双特异性结合剂，其中所述至少一种细胞因子受体包括至少一种tnf受体。
20.根据权利要求19所述的双特异性结合剂，其中所述至少一种tnf受体选自tnfr1、tnfr2、dr4、dr5、dcr1、dcr2、dr3、ltbr、baffr、taci、opg、rank、cd40、edar、dcr3、fas、cd27。
21.根据权利要求3所述的双特异性结合剂，其中所述至少一种内源细胞表面受体包括至少一种生长因子受体。
22.根据权利要求21所述的双特异性结合剂，其中所述至少一种生长因子受体选自fgfr2b、vegfr2、pdgfra、pdgfrb、ngfr、trkc、trkb、m6pr、igf1r。
23.根据前述权利要求中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述第一结合结构域与所述至少一种内源细胞表面受体结合导致结合至所述双特异性结合剂的所述靶蛋白的降解。
24.根据权利要求2-23中任一项所述的双特异性结合剂，其中所述第一结合结构域包含细胞因子、趋化因子、生长因子或其能够结合的亚型或衍生物。
25.根据权利要求24所述的双特异性结合剂，其中所述趋化因子包括cxc趋化因子、ccl趋化因子、病毒趋化因子或其能够结合的亚型或衍生物。
26.根据权利要求25所述的双特异性结合剂，其中所述趋化因子选自ccl1、ccl2、ccl3、ccl3l1、ccl4、cc4l1、ccl5、ccl7、ccl8、ccl11、ccl13、ccl14、ccl15、ccl16、ccl17、ccl18、ccl19、ccl20、ccl21、ccl22、ccl23、ccl24、ccl25、ccl26、ccl27、ccl28。
27.根据权利要求25所述的双特异性结合剂，其中所述趋化因子选自cxcl12、cxcl11、cxcl1、cxcl2、cxcl3、cxcl4、cxcl5、cxcl6、cxcl7、cxcl8、cxcl9、cxcl10、cxcl13、cxcl14、cxcl16、cxcl17、cx3cl1、xcl1、xcl2。
28.根据权利要求25所述的双特异性结合剂，其中所述趋化因子选自vmipii、vcxc1。
29.根据权利要求24所述的双特异性结合剂，其中所述细胞因子选自白细胞介素、干扰素、催乳素、肿瘤坏死因子和tgf-β。
30.根据权利要求29所述的双特异性结合剂，其中所述细胞因子是白细胞介素。
31.根据权利要求30所述的双特异性结合剂，其中所述白细胞介素选自il2、il3、il4、il5、il6、il7、il9、il10、il11、il12a、il12b、il13、il15、il16、il17a、il17b、il17c、il17f、il18、il19、il20、il21、il22、il24、il25、il26、il27、il28a、il28b、il29、il31、il32、il33、il34、il36a、il36b、il36g、il36ra、il37、il38、il1a、il1b、il1rn。
32.根据权利要求29所述的双特异性结合剂，其中所述细胞因子是干扰素。
33.根据权利要求32所述的双特异性结合剂，其中所述干扰素选自ifna、ifna1、ifna2、ifna4、ifna5、ifna6、ifna7、ifna8、ifna10、ifna14、ifna16、ifnb、ifng。
34.根据权利要求29所述的双特异性结合剂，其中所述细胞因子是催乳素。
35.根据权利要求34所述的双特异性结合剂，其中所述催乳素选自epo、gh1、gh2、prl、csf3、lep、csf1。
36.根据权利要求29所述的双特异性结合剂，其中所述细胞因子是肿瘤坏死因子。
37.根据权利要求36所述的双特异性结合剂，其中所述肿瘤坏死因子选自tnfa、tnfb、trail、tl1、baff、april、rankl、cd40lg、eda、faslg和cd70。
38.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·A·威尔斯，K·潘斯，J·A·格雷姆斯帕彻，K·库姆鲁，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：
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