【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及能够抑制shp2磷酸酶活性的新化合物。本专利技术的化合物可用于与shp2失调相关病症的治疗。本专利技术还涉及含有所述化合物的药物组合物及其合成方法。
技术介绍
1、ptpn11编码的src同源性磷酸酪氨酸磷酸酶2(shp2)是一种包含c末端结构域、ptp结构域和两个n末端src同源性(n-sh2)结构域的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(ptp)，其有助于包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移的多种细胞功能。shp2是通过ras丝裂原激活蛋白激酶、jak-stat或磷脂酰肌醇-3-激酶-akt通路调节多种受体酪氨酸激酶下游信号转导的正向调节物。该蛋白质以非活性、自我抑制的构象存在，由涉及n-sh2结构域和催化性ptp结构域的残基的结合网络所稳定。将shp2募集到活化的受体会释放该自我抑制的构象并导致其磷酸酶结构域的催化活化。除了作为磷酸酶的功能外，shp2还充当对接蛋白以通过其两个氨基末端n-sh2结构域募集其他信号转导中间体。由于shp2是导致增殖、分化和存活的细胞信号转导的正向调节物，因此其组成型活化与肿瘤发生相关。
2、shp2成为治疗各种疾病(诸如努南综合征、豹纹综合征、幼年粒细胞白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、急性髓系白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌)的有吸引力的靶标。
3、学术机构和制药公司均公开了采用基于不同杂环支架的shp2抑制剂的药物开发项目。
4、来自诺华(novartis)的wo2015/107493、wo2015/107494和wo2015/107495公开了如下所示的通
5、
6、仍来自诺华的具有如下所示的通式结构(b)、(c)、(d)和(e)的化合物分别公开于wo2016/203404、wo2016/203405和wo2017/216706：
7、
8、wo2017/216706中公开的通式结构e和其中确认的化合物是2-氨基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶5-或6-硫醇衍生物。
9、加科思药业(jacobio pharmaceuticals)在wo2017/211303和wo2018/172984中公开了如下所示的结构(f)和(g)的吡嗪衍生物：
10、
11、近期，锐新医药公司(revolution medicines)在wo2018/013597、wo2018/136264和wo2019/075265中公开了作为变构shp2抑制剂的其它吡啶、吡嗪和三嗪化合物。
12、wo2018/136265和wo2019/118909均涉及包含有通式结构(h)的咪唑并吡嗪、三唑并吡嗪、吡唑并吡啶、咪唑并嘧啶的双环杂芳族支架：
13、
14、吡唑并吡嗪和环稠合嘧啶-4-酮已由德克萨斯大学系统董事会(board ofregents,university of texas system)分别在wo2017/210134和wo2017/156397中公开。
15、瑞雷制药公司(relay therapeutics)在wo2018/081091、wo2018/218133、wo2018/057884和wo2019/067843中进一步公开了吡唑并吡嗪。
16、吉利德(gilead)在wo2020/072656中公开了如下所示的咪唑并嘧啶：
17、
18、因此，shp2是极具吸引力的靶标，可用于开发新型疗法以治疗与其相关的各种疾病。因此，需要开发能作为shp2抑制剂的新型治疗剂。本专利技术的化合物满足了这种需要，因为它们是能够抑制shp2活性的小分子。
19、引用的专利和专利申请中公开的许多化合物均有被三环胺取代的杂环核心，其具有如下所示的通式结构，其中c环是芳族或杂芳族环：
20、
21、出乎意料的是，引入合适的唑环(诸如吡唑或咪唑或三唑)，其中一个氮位于分子左侧的桥头，并联合特定选择的中心杂环核心和取代基，能够鉴定有力且选择性的shp2抑制剂，其在临床前动物物种中具有优异的药代动力学，经口给予后在血浆中表现出显著的暴露(无论是c最大还是auc)。此外，取代或未取代的吡唑部分的存在会影响配体-生物靶标动力学，通过减少k解离而大幅延长shp2抑制剂的停留时间(配体与其生物靶标接触的时间)。
技术实现思路
1、本专利技术涉及用作shp2抑制剂并用于治疗由shp2介导的病况的杂环化合物。
2、专利技术人发现，具有包括以下结构的通式的化合物：在分子左侧具有特定氮模式的五元稠合杂芳族环，是尤其有效的shp2抑制剂，如低纳摩尔或微摩尔范围内shp2抑制的酶促和细胞ic50值所证明的。更具体地，本专利技术化合物的特征在于合适的唑环(诸如吡唑或咪唑或三唑)，其中一个氮位于分子左侧的桥头，并联合特定选择的中心杂环核心和取代基。
3、因此，本专利技术的目的之一是通式(i)的化合物：
4、
5、其中：
6、x1是cr1或n；x2是cr2或n；x3是cr3或n；其中所述x1、x2和x3的至少一个是n；
7、r1、r2和r3各自任选地选自h、卤素、oc1-3烷基或c1-3烷基，其任选地被nh2、oh或卤素取代；或
8、r1和r2与它们相连的碳原子一起连接形成稠合的五元、六元或七元饱和或部分不饱和环，该环任选地含有选自o、s和n的一个或两个杂原子并且任选地在各次出现时被选自卤素、oh、nh2、och3、c1-3烷基的一个或多个取代基取代；或
9、r2和r3与它们相连的碳原子一起连接形成稠合的五元、六元或七元饱和或部分不饱和环，该环任选地含有选自o、s和n的一个或两个杂原子并且任选地在各次出现时被选自卤素、oh、nh2、och3、c1-3烷基的一个或多个取代基取代；或
10、x4是cr5r6、o、s，或x4为键；
11、r4是芳基、杂芳基、部分不饱和芳基、部分不饱和杂芳基环，所述芳基、杂芳基、部分不饱和芳基、部分不饱和杂芳基环各自任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：c(＝o)ch3、c(＝o)och3、oh、卤素、nh2、nh-c1-6烷基、n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c3-5环烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c(＝o)nr’r”、cn、卤代c1-6烷氧基、c1-6烷氧基、饱和5-或6-元杂环、芳基或杂芳基，其中所述饱和5元或6元杂环、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个ch3、nh2、卤素或oh取代，并且其中r’和r”各自独立地为h或c1-6烷基，优选h或ch3；
12、r5和r6各自独立地选自h、c1-6烷基、oh、卤素；
13、cy-x4-r4对应于如下所示的通式(a)-(m)中的任一个：
14、
15、其中：
16、-r7选自h、c1-3烷基和nh2；优选h、ch3和nh2；
17、-r8是本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其具有通式(IA)、(IB)、(IC)或(ID)：
3.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，其中所述R1、R2和R3各自独立地选自H、Br、Cl、F、OCH3、CH3和CH2OH，或者R2和R3连接在一起形成选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃、四氢吡咯的稠合环。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)的化合物，其中所述Cy-X4-R4选自：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)的化合物，其中所述X4是S、O，或X4是键。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物，其中R4选自：苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑并[1,2-a]吡啶、吲哚、2H-吲唑、2,3-吲哚啉、2,3,3a,4-四氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并噁嗪、6a,7,8,9-四氢-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1,8-萘啶、三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[
7.根据权利要求6所述的式(I)的化合物，其中R4选自以下组：2-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-氨基-3-氯吡啶-4-基、(S)-6a,7,8,9-四氢-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基、4-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基、(R)-6a',7'-二氢-6'H,9'H-螺[环丙烷-1,8'-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪]-4'-基、3,3-二氟吲哚啉-1-基-乙-1-酮、8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、3-氯-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基、3-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基、2,3-二氯苯基、8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、8-氯-2-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、6-氨基-2-氯吡啶-3-基、3-氯-2-(1H-吡咯-1-基)吡啶-4-基、3-氯-2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基、3-氯-2-(1H-咪唑)-1-基)吡啶-4-基、5-氨基-3-氯吡嗪-2-基、3,8-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基、8-氯-3-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙酰胺、8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺、8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-腈、8-氯咪唑[1,2-a]吡啶-2(3H)-酮、3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺、3-氯吡啶-2-基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺、8-氯-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺、3-氯吡啶-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺和8-氟喹啉-4-基。
8.式(I)的化合物，其选自：
9.式(I)的化合物，其为(S)-1-(5-((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-1'H,3'H-螺[哌啶-4,2'-吡咯烷]-1'-胺，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
10.根据前述权利要求中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其用于医疗用途。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其用于治疗和/或预防由SHP2活性介导的疾病或病症。
12.根据前述权利要求中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其用于治疗和/或预防选自以下组的疾病或病症：癌症、心血管疾病、免疫性病症、自体免疫病症、纤维化、眼部病症、系统性红斑狼疮、糖尿病、中性粒细胞减少症及其组合。
13.根据权利要求11或12所述应用的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中所述疾病或病症选自以下组：努南综合征、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物：
2.根据权利要求1所述的式(i)的化合物，其具有通式(ia)、(ib)、(ic)或(id)：
3.根据前述权利要求中任一项所述的式(i)的化合物，其中所述r1、r2和r3各自独立地选自h、br、cl、f、och3、ch3和ch2oh，或者r2和r3连接在一起形成选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃、四氢吡咯的稠合环。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(i)的化合物，其中所述cy-x4-r4选自：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(i)的化合物，其中所述x4是s、o，或x4是键。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(i)的化合物，其中r4选自：苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑并[1,2-a]吡啶、吲哚、2h-吲唑、2,3-吲哚啉、2,3,3a,4-四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并噁嗪、6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪、2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶、1,8-萘啶、三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶-2(3h)-酮，所述环各自任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：c(＝o)ch3、c(＝o)och3、oh、卤素、nh2、cf3、c(＝o)ch3、c1-3烷基、c(＝o)nh2、c(＝o)nhc1-3烷基、c(＝o)n(c1-3烷基)2、cn、c3-5环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基各自任选地被以下的一个或多个取代：卤素、c(＝o)nh2、c(＝o)nhch3、c(＝o)n(ch3)2、c1-3烷基和nhc(＝o)cf3。
7.根据权利要求6所述的式(i)的化合物，其中r4选自以下组：2-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-氨基-3-氯吡啶-4-基、(s)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基、4-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基、(r)-6a',7'-二氢-6'h,9'h-螺[环丙烷-1,8'-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪]-4'-基、3,3-二氟吲哚啉-1-基-乙-1-酮、8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、3-氯-2-(1h-吡唑-1-基)吡啶-4-基、3-氯-2-(3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基)吡啶-4-基、2,3-二氯苯基、8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、8-氯-2-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、6-氨基-2-氯吡啶-3-基、3-氯-2-(1h-吡咯-1-基)吡啶-4-基、3-氯-2-(4-氟-1h-吡唑-1-基)吡啶-4-基、3-氯-2-(1h-咪唑)-1-基)吡啶-4-基、5-氨基-3-氯吡嗪-2-基、...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·迪法比奥，C·蒙塔尔贝蒂，A·佩特罗奇，A·格里洛，P·兰达佐，I·罗塞蒂，A·钱迈切拉，
申请(专利权)人：国家化学成分收集和筛选中心，
类型：发明
国别省市：
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