作为HPK1抑制剂的3-[(1H-吡唑-4-基)氧基]吡嗪-2-胺化合物和其用途制造技术

技术编号：40551639 阅读：8 留言：0更新日期：2024-03-05 19:11

本文公开了一种式(I)的3‑[(1H‑吡唑‑4‑基)氧基]吡嗪‑2‑胺化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，以及包含它的药物组合物。还公开了一种调节例如抑制或治疗包括癌症在内的HPK1相关病症或疾病的方法，所述方法通过使用本文所公开的化合物来实现

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【技术实现步骤摘要】

本文的公开内容提供3-[(1h-吡唑-4-基)氧基]吡嗪-2-胺化合物以及它们的组合物和使用方法。本文所公开的化合物调节(例如抑制)造血祖细胞激酶1(hpk1)活性并且可用于治疗各种疾病，包括癌症。

技术介绍

1、hpk1是map4k家族的成员，map4k家族包括map4k1/hpk1、map4k2/gck、map4k3/glk、map4k4/hgk、map4k5/khs、map4k6/mink[hu,m.c.等人，genes dev,1996.10:第2251-64页]。hpk1调节各种免疫细胞的多种功能，并且已证明其激酶活性在活化t细胞受体(tcr)[liouj.等人，immunity,2000.12(4):第399-408页]、b细胞受体(bcr)[liou j.等人，immunity,2000.12(4):第399-408页]、转化生长因子受体(tgf-βr)[wang,w.等人，j biol chem,1997.272(36):第22771-5页；zhou,g.等人，j biol chem,1999.274(19):第13133-8页]和gs偶联pge2受体(ep2和ep4)[ikegami,r.等人，j immunol,2001.166(7):第4689-96页]后被诱导。hpk1的过表达以激酶依赖性方式阻抑tcr诱导的ap-1依赖性基因转录活化，表明抑制erk mapk途径需要hpk1[liou j.等人，immunity,2000.12(4):第399-408页]，并且认为该阻滞是负面地调节tcr诱导的il-2基

2、在体外，hpk1-/-t细胞具有较低的tcr活化阈值，稳健地增殖，产生增强量的th1细胞因子，hpk1-/-小鼠经历更严重的自身免疫症状[s.sawasdikosol.等人，immunol res,2012.54:第262-265页]。在人类中，hpk1在银屑病关节炎患者的外周血单核细胞或系统性红斑狼疮(sle)患者的t细胞中下调[batliwalla f.m.等人，mol med,2005.11(1-12):第21-9页]，这表明hpk1活性的衰减可导致患者的自身免疫。此外，hpk1还可经由t细胞依赖性机制来控制抗肿瘤免疫。在产生pge2的lewis肺癌肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，hpk1敲除小鼠中的肿瘤发展较慢[美国专利申请第2007/0087988号]。hpk1缺陷型t细胞在控制肿瘤生长和转移方面比野生型t细胞更有效[alzabin,s.等人，cancer immunol immunother,2010.59(3):第419-29页]。类似地，与野生型bmdc相比，来自hpk1敲除小鼠的bmdc更有效地产生t细胞应答以根除lewis肺癌[alzabin,s.等人，j immunol,2009.182(10):第6187-94页]。总之，hpk1可能是用于增强抗肿瘤免疫的良好靶标。

3、作为hpk1调节剂，wo2016205942公开了苯并咪唑，wo2018049152a1公开了吡唑并嘧啶，wo2018049191a1公开了吡唑并吡啶酮，并且wo2008124849、wo2018049200a1和wo2018049214a1公开了吡唑并吡啶。wo2019238067和wo2020103896公开了吡咯并吡啶。

4、然而，需要提供可用于治疗癌症的新的hpk1激酶抑制剂。

技术实现思路

1、在第一方面，本文公开了式(i)的氨基吡嗪化合物和其使用方法。第一实施方案包括以下方面：

2、方面1：一种式(i)化合物

3、

4、或其药学上可接受的盐或其立体异构体，

5、其中

6、x为n或cr2，其中r2选自氢、-c1-8烷基、-c2-8炔基、卤素、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-nrcrd、-ord、-(crarb)n-rd、-(crarb)n-nrcrd、-(crarb)n-conrcrd、-conrc-(crarb)n-rd、-(crarb)n-nrccord、-nrc-co-(crarb)n-rd、-(crarb)n-so2-nrcrd、-(crarb)n-nrc-so2-rd、-so2-nrc-(crarb)n-rd、-(crarb)n-nrc-cs-nrdre或-(crarb)n-nrc-co-nrdre；所述-c1-8烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的每一个均任选地经至少一个rf取代；

7、r1和r3各自独立地选自氢、-c1-8烷基、卤素、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-nrcrd、-ord、-sirarbrc、-(crarb)n-rd、-(crarb)n-nrcrd、-(crarb)n-conrcrd、-conrc-(crarb)n-rd、-(crarb)n-nrccord、-nrc-co-(crarb)n-rd、-(crarb)n-so2-nrcrd、-(crarb)n-nrc-so2-rd、-so2-nrc-(crarb)n-rd或-(crarb)n-nrc-co-nrdre，其中所述-c1-8烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的每一个均任选地经至少一个rf取代；

8、r4选自氢、-c1-8烷基、环烷基、杂环基(诸如单环杂环基)，所述杂环基包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或硫的杂原子作为一个或多个环成员，其中所述-c1-8烷基、环烷基或杂环基中的每一个均任选地经rf取代；

9、每个rf独立地选自氧代基、卤素、-c1-8烷基、羟基、-nr1cr1d、-c1-8烷氧基或杂环基，所述杂环基或-c1-8烷基任选地经至少一个rg取代，其中r1c和r1d各自独立地为氢或-c1-8烷基；

10、r51、r52、r61、r62、r71、r72、r81、r82和r9各自独立地选自氢、卤素、-c1-8烷基或-c1-8烷氧基；或

11、(r51和r61)、(r51和r62)、(r52和r61)或(r52和r62)，连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1-6个选自碳、氧、氮或硫的原子；

12、ra和rb各自独立地为氢、-c1-8烷基或杂环基；或

13、ra和rb连同它们所连接的碳原子一起形成3至6元环，所述3至6元环包含0、1或2个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员；

14、rc、rd和re各自独立地为氢、-c1-8烷基、芳基、cn、羟基、-c1-8烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基或-nr1cr1d，其中所述-c1-8烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的每一个均任选地经至少一个rg取代，其中r1c和r1d各自独立地为氢或-c1-8烷基；

15、每个rg独立地选自氧代基、羟基、卤素、卤代烷基(优选cf3)、-c1-8烷基、-c本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种式(I)化合物

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中

6.根据权利要求5所述的化合物，其中

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中

8.根据权利要求7所述的化合物，其中

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中

14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其为式(II)，

15.一种化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述化合物选自

16.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至15中任一项所述的化合物或其立体异

17.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用权利要求1至15中任一项所述的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐。

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【技术特征摘要】

1.一种式(i)化合物