【技术实现步骤摘要】
本文公开了一种用于抑制bcl-2和治疗与不希望的bcl-2活性相关的疾病(bcl-2相关疾病)的式(i)的化合物，一种使用本文公开的化合物治疗包括神经变性病症(如阿尔茨海默病)以及增殖性疾病(如癌症)、自身免疫疾病和促血栓形成(pro-thrombotic)病症在内的失调性细胞凋亡疾病的方法，以及一种包含所述化合物的药物组合物。
技术介绍
1、程序性细胞死亡或细胞凋亡发生在多细胞生物中以处置受损或不需要的细胞，这对于正常组织稳态是至关重要的。(br.j.cancer 1972,26,239)。然而，有缺陷的细胞凋亡过程参与多种疾病。过度的细胞凋亡导致萎缩，而量不足会导致不受控制的细胞增殖，例如癌症(cell 2011,144,646)。对凋亡性细胞死亡的抗性是癌症的特点并且促成化学抗性(nat med.2004,10,789-799)。控制细胞凋亡的几种关键途径通常在癌症中发生改变。一些因子如fas受体和半胱天冬酶促进细胞凋亡，而b细胞淋巴瘤2(bcl-2)蛋白家族的一些成员抑制细胞凋亡。细胞凋亡的负调节抑制细胞死亡信号传导途径，帮助肿瘤逃避细胞死亡和发展耐药性。
2、存在两种不同的细胞凋亡途径，包括外在途径和内在途径。外在途径响应于死亡诱导配体与细胞表面死亡受体的结合而被激活(nat rev drug discov.2017 16,273-284)。b细胞淋巴瘤2(bcl-2)基因家族是一组与bcl-2蛋白同源的蛋白质，编码多于20种调节内在细胞凋亡途径的蛋白质。bcl-2家族蛋白的特征在于含有四个保守的bcl-2
3、类似于癌基因成瘾性(其中肿瘤细胞依赖于单一显性基因存活)，肿瘤细胞也可能依赖于bcl-2以便存活。bcl-2过表达常见于急性骨髓性白血病(aml)、急性淋巴细胞白血病(all)、复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(cll)、滤泡性淋巴瘤(fl)、非霍奇金淋巴瘤(nhl)和实体瘤(如胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌和小细胞肺癌和非小细胞肺癌)(cancer 2001,92,1122-1129；cancer biol.2003；13:115-23；curr.cancer drug targets 2008,8,207-222；cancers 2011,3,1527-1549)。失调性细胞凋亡途径也参与其他重要疾病的病理学，例如神经变性病症(上调的细胞凋亡)，例如阿尔茨海默病；和增殖性疾病(下调的细胞凋亡)，如癌症，自身免疫疾病和促血栓形成病症。针对bcl-2或bcl-xl，已报道了许多小分子bh3模拟物(recent patents on anti-cancer drug discovery,2008,3,20-30；bioorg.med.chem.lett.2016,26,2105-2114；nature reviews drug discovery 2017,16,273-284；wo 2002024636；wo 2005049593；wo 2006127364；wo 2006023778；wo2007040650；wo 2008030836；wo 2009152082；wo 2009036051；wo 2010065824；wo2010065865；wo 2010083441；wo 2010083442；wo 2010067067；wo 2011029842；wo2011068561；wo 2011119345；wo 2011149492；wo 2011150016；wo 2012058392；wo2012017251；wo 2012162365；wo 2012103059；wo 2013053045；wo 2013185202；wo2013096060；wo 2013096059；wo 2013096055；wo 2013096051；wo 2013096049；us2011312969；wo 2014158528；wo 2014113413；wo 2018027097；wo 2018041248；wo2018009444；cn 106749233；cn 106565706)。已经在药物开发的各个阶段研究了一些bcl-2小分子抑制剂：bcl-2/bcl-xl抑制剂abt-263(那维妥拉，wo 2009155386)已经显示出在淋巴恶性肿瘤例如慢性淋巴细胞白血病中具有有前景的临床活性。然而，它在这些环境中的功效受到血小板死亡和由bcl-xl抑制引起的伴随的血小板减少症的限制(lancetoncol.2010,11,1149；j.clin.oncol.2011,29,909；j.clin.oncol.2012,30,488)。对新一代bcl-2选择性抑制剂维奈妥拉(abt-199/gdc-0199)进行了研究，证明了此抑制剂在这些癌症中具有稳健的活性，而且不损害血小板(journal of hematology&oncology 2015,8,129；clinical advances in hematology&oncology 2017,15,210)。s55746(也称为bcl201)、apg-101、apg-1252正在临床试验阶段进行研究。目前，维奈妥拉(以前称为abt-199)是唯一被fda批准用于治疗患有复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病(cll)且17p缺失的患者的bcl-2选择性抑制剂。然而，最近，在患者用bcl-2抑制剂维奈妥拉(abt-199)治疗19至42个月后，在bcl2中鉴定出一种新的gly101val突变(cancer discov.2019,9,342-353)。在基于细胞的测定中，该突变将bcl-2对维奈妥拉(abt-199)的结合亲和力显著降低了约180倍。
4、因此，需要新的小分子选择性地抑制bcl-2蛋白，以治疗失调性细胞凋亡疾病，例如癌症、自身免疫疾病和促血栓形成病症。出乎意料的是，本申请的专利技术人发现本文公开的一些化合物不仅显示出更高的效力和选择性，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物
2.权利要求1的化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基，优选氢或甲基。
3.权利要求1的化合物，其中L3是直接键、-(CRaRb)t-、-O-、-S-、-S(O)-、
4.权利要求3的化合物，其中L3是-O-、-CH2-、-NRa-、直接键或-C(O)-。
5.权利要求3的化合物，其中L3是-O-。
6.权利要求1的化合物，其中R3是任选地被一个或两个如对式(I)所定义的取代基R3a取代的杂芳基。
7.权利要求6的化合物，其中R3是任选地被选自卤素、-C1-8烷基或-NR3bR3c的一个或两个取代基R3a取代的杂芳基，其中R3b和R3c独立地是氢或-C1-8烷基。
8.权利要求6的化合物，其中R3是任选地被选自卤素、-C1-8烷基或-NR3bR3c的一个或两个取代基R3a取代的5至7元含氮单环杂芳基，其中R3b和R3c独立地是氢或-C1-8烷基。
9.权利要求6的化合物，其中R3是四唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基，
10.权利要求6的化合物，其中R3是包含1个或2个或3个氮原子的8至12元二环杂芳基。
...【技术特征摘要】
1.一种式(i)的化合物
2.权利要求1的化合物，其中ra、rb、rc和rd在每次出现时独立地是氢或c1-6烷基，优选氢或甲基。
3.权利要求1的化合物，其中l3是直接键、-(crarb)t-、-o-、-s-、-s(o)-、
4.权利要求3的化合物，其中l3是-o-、-ch2-、-nra-、直接键或-c(o)-。
5.权利要求3的化合物，其中l3是-o-。
6.权利要求1的化合物，其中r3是任选地被一个或两个如对式(i)所定义的取代基r3a取代的杂芳基。
7.权利要求6的化合物，其中r3是任选地被选自卤素、-c1-8烷基或-nr3br3...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭运行，薛海，王志伟，孙汉资，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：
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